薬物動態・薬理遺伝学に基づく腎癌分子標的薬の個別化投与設計法の確立

基于药代动力学和药物遗传学的肾癌分子靶向药物个体化给药设计方法的建立

基本信息

批准号：
16H00518
负责人：
髙﨑新也
金额：
$ 0.36万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16H00518/
关键词：
抗がん薬個別化医療質量分析計

项目摘要

【目的】現在、根治切除不能または転移性の腎癌では、チロシンキナーゼ阻害薬(TKI)4種(ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ及びパゾパニブ)と哺乳類ラパマイシン標的蛋白質阻害薬(mTORi)2種(エベロリムス及びテムシロリムス)を順次使用する逐次治療が行われている。腎癌患者の生存期間を延長させるためには、それぞれの分子標的薬をできる限り長く使用することが重要であるが、骨髄抑制、手足症候群及び消化器症状等の多彩な有害事象が早期に出現し、減量または中止に至ることが多い。そこで本研究では、各腎癌分子標的薬を投与した患者の血中濃度と抗腫瘍効果、有害事象及び遺伝子多型との関連性を解析し、薬物動態・薬理遺伝学に基づく精度の高い個別化投与設計を実現し、腎癌患者の生存率向上及び安全な化学療法の遂行に寄与することを目的とする。【方法】1. 高速液体クロマトグラフータンデム型質量分析計(LC/MS/MS)を用いて、4種TKIの血漿中濃度の同時かつ迅速な一斉測定法を構築する。2. 各分子標的薬の血中濃度と抗腫瘍効果及び有害事象の関連性については、最少有効濃度及び最少中毒濃度をReceiver Operating Characteristic(ROC)曲線により解析する。また、分子標的薬の薬物動態に関与の報告がある薬物トランスポーター(ABCG2、ABCB1)及び肝代謝酵素(CYP3A5)の遺伝子多型解析を行い、血中濃度の個体間変動との関連性について精査する。【結果】LC/ESI-MS/MS法の質量分析計はLCMS-8050、分離カラムはInertsil ODS-3 C18、移動相は10mMギ酸アンモニウム溶液とアセトニトリル溶液を使用した。重水素標識したimatinibを用いた内部標準法で検量線を作成した結果、各薬剤ともに良好な直線性を示した。この一斉測定系を用いて、18名の腎癌患者におけるTKIの薬物血中濃度測定を行った。

目的：目前，在无法切除或转移性肾脏癌中，使用四种类型的酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）（Sorafenib，Sunitinib，Axitinib，Axitinib和Pazopanib）和两种类型的哺乳动物靶靶蛋白抑制剂（MTOROLIMUS和TEMUSIROLIMUS）进行顺序治疗。为了延长肾脏癌患者的生存期，尽可能长时间使用每种分子靶向药物很重要，但是各种不良事件（例如骨髓抑制，手和脚综合征和消化症状）通常会早期出现，从而导致体重减轻或失败。因此，这项研究旨在分析通过抗肿瘤作用，不良事件和遗传多态性施用每种肾癌分子靶药物的血液浓度之间的关系，并基于药物动力学和药理遗传学的高度准确，个性化的给药设计，并有助于提高肾脏癌患者的生存率，并有助于提高肾脏癌患者的生存率。方法1。使用高性能液相色谱串联质谱仪（LC/MS/MS），构建了四种类型TKI的血浆浓度的同时和快速同时测量。 2。使用接收器操作特征（ROC）曲线分析了每个分子靶药，抗肿瘤作用和不良浓度的血液浓度之间的关联，最小有效浓度和最小毒性浓度。此外，将进行药物转运蛋白（ABCG2，ABCB1）和肝代谢酶（CYP3A5）的遗传多态性分析，据报道涉及分子靶标的药代参与分子靶标的药代动力学，并将检查与血液间浓度的个体变量相关。 [结果] LC/ESI-MS/MS方法的质谱仪为LCMS-8050，分离柱为肌肉ODS-3 C18，流动相为10 mM甲酸甲酸铵溶液和乙腈溶液。由于使用内标方法使用氘标记的伊马替尼制备了校准曲线，每个药物的线性良好。使用该同时测量系统，在18例肾癌患者中测量了TKI的药物血液浓度。