シエーグレン症候群患者におけるCYP2D6遺伝子多型に基づく投与設計法の確立

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【研究目的】塩酸セビメリン(CEV)は、ムスカリン受容体刺激による唾液分泌促進作用を有することから、シェーグレン症候群患者の口腔乾燥症状の改善に用いられる。しかし、服用後に生じるアセチルコリンの遊離に基づく消化器症状等により、継続服用が困難になる場合が少なくない。CEVは、主としてチトクロムP450(CYP)2D6により代謝される。本研究では、シェーグレン症候群患者におけるCEVの体内動態とCYP2D6の遺伝子多型について解析を行い、CEVの至適投与設計法を確立することを目的とした。【研究方法】インフォームドコンセントにより、文書同意の得られた患者について登録を行った。登録されたシェーグレン症候群患者は14名であり、全てが女性(44-76歳)であった。遺伝子解析については、白血球からDNAを抽出し、CYP2D6遺伝子の変異をPCR-RFLP法またはLong-PCR法を用いて解析した。CEVの血中濃度は、GC-MS法より測定した。【研究成果】CYP2D6の遺伝子型については、4名において変異が認められ、*5/*10/*14、*5/*10、*5および*10の保有者が、それぞれ1名ずつであった。それぞれのCYP2D6遺伝子型の発現頻度は報告値とほぼ同じであった。CEVの血中濃度については、服用後12-29時間値が、測定限界(<4ng/mL)-28.2ng/mLであった。AUC_<0-24hr>は113-789ng・hr/mLであった。*5または*10の保有する患者のAUC_<0-24hr>は、保有しない患者に比べ、2.1倍高値を示した。以上の結果から、CYP2D6に遺伝子異常の確認された患者では、CEVの血中濃度が上昇し、CEVのAUCの増大傾向が認められた。本研究では登録患者が14名と少ないものの、CEVの体内動態とCYP2D6の遺伝子変異との関係について新たな知見が得られた。