乳児造血幹細胞移植前処置におけるブスルファン体内動態を規定する因子の解明

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【研究目的】乳児造血肝細胞移植前処置におけるブスルファン(BU)体内動態の個体差の原因解明と至適投与量設定のための方法論を構築することを目的とし検討を行った。【研究方法】造血肝細胞移植前処置においてBUのTDMを実施した1才未満の小児患者(経口投与54名、静注投与25名)を対象とし、非線形混合効果モデル(NONMEM)により母集団薬物動態(PPK)パラメータの算出、体内動態に影響を及ぼす因子の探索を行った。【研究成果】月齢(AGE)および体重(WT)を考慮した以下のPPKパラメータを得た。経口:CL/F=1.85×(AGE/8.0)^<1.04>、Vd/F=8.10×(1+0.0507×(WT-7.7))、Ka=2.10静注:CL=2.42×(AGE/7.1)^<0.532>、Vd=6.72×(1+0.101×(WT-7.6))経口、静注投与ともCLに対して月齢、Vdに対して体重を影響因子として考慮したモデルが最も目的関数を低下させた。また、経口投与におけるVd/Fと静注投与におけるVdのPPKパラメータの比較より、経口投与におけるバイオアベイラビリティー(F)は低年齢時において低値であり、成長と共に増大することが明らかとなった。現在、病名、肝機能、出生時の情報(出生時の在胎週齢、体重、出産方法)等に一部不明な点があるため、月齢と体重以外の影響因子を考慮した解析には至っていない。今後これらの欠測値を埋め、更にFの成長に伴う変化を考慮した経口・静注両者で使用可能なFinal modelの構築を行い、ベイジアン法による投与設計に応用する予定である。