眼科用製剤の有害事象低減を目的とした電気生理学的処方・製剤設計の確立

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臨床における市販点眼剤使用時の角膜障害性を予測・評価することは重要である。本研究では、市販点眼剤に含まれている薬物や保存剤が角膜上皮バリア能へ及ぼす影響をスクリーニングすることで、臨床における角膜障害発生率との関係について明らかにしている。また、ヒトの涙のターンオーバーを再現した系をUssing systemに組み込んだ電気生理学的実験法を考案し、各種成分をスクリーニングすることで、原因となる物質の同定を行い、tight junctionを中心とした作用機構を調べている。家兎の角膜組織を用い、市販点眼剤や含有成分について、角膜上皮バリア能への影響をスクリーニングした。ベンザルコニウム塩酸塩(benzalkonium chloride ; BAC)を高濃度で添加した角膜では、涙のターンオーバーを再現した系においても不可逆的な膜抵抗値の減少を示した。一方、低濃度では可逆的な膜抵抗値の減少となっていた。すなわち、涙のターンオーバーにより、保存剤による角膜への影響が減弱することが示唆された。さらに、市販点眼剤を添加したところ、その種類に応じて様々な膜抵抗値の変動パターンが観察され、市販点眼剤使用時の角膜への影響を再現することも可能であった。各種市販点眼剤を添加した時の、膜抵抗値の減少率と、臨床での角膜上皮障害発生頻度(副作用報告)とを比較したところ、保存剤としてBACを含んでいる点眼剤では、両者の間に相関性が認められた。一方、コンドロイチン硫酸ナトリウム点眼剤を前もって点眼投与することにより、他の市販点眼剤添加後に観察された膜抵抗値の減少は抑制され、角膜障害性の改善を膜抵抗値の変化として観察できた。本研究により、市販点眼剤による角膜障害性の原因物質の同定、ならびに角膜保護剤併用による角膜障害性を低減できる点眼剤の製剤・処方設計への重要な知見を示すことができた。