セラミド増加作用に着目した造影剤腎障害の回避策の確立と造影剤腎症評価系の臨床応用

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【研究目的】ヨード造影剤は造影剤腎症と呼ばれる急性の腎障害を高頻度で引き起こすが、造影剤腎症に対する有効な予防策は未だに確立していない。本研究では、造影剤の腎細胞セラミド増加作用に着目し、in vitroならびにin vivo評価系を用いて、発現機序に基づく造影剤腎症の回避策について検討した。【研究方法】in vitro評価系は培養腎尿細管細胞(LLC-PK1)を使用し、細胞生存率はWST-8法にて検討した。造影剤の浸透圧は、浸透圧計にて測定した。in vivo評価系はマウスを使用し、造影剤を静脈内投与後24時間の尿中N-acetyl-β-D-glucosaminidase (NAG)活性を腎細胞障害の指標とした。細胞内セラミド含量は、特異的な抗体を用いて免疫染色法により評価した。【研究成果】各種非イオン性造影剤(100mgI/mL)の浸透圧は、イオジキサノール(IDX,305mOsm/kg)およびイオトロラン(ITL,304mOsm/kg)において同様に低かったが、ITL(25-100mgI/mL)処置群では濃度依存的なLLC-PK1細胞障害が認められた一方で、IDX群に顕著な障害は認められなかった。マウス尿中NAG活性は、ITL(1-4gI/kg)投与により濃度依存的に上昇したが、IDX投与では影響されなかった。ITL処置により、in vitroおよびin vivo評価系において、抗セラミド抗体陽性細胞が顕著に増加したが、IDX群では認められなかった。ITLによる腎細胞障害は、セラミド合成阻害剤のfumonisin B1およびL-cycloserineにより保護された。以上の結果から、造影剤による腎細胞障害は、浸透圧ではなく、セラミド増加作用に起因することが示唆された。加えて、セラミド合成阻害剤が造影剤腎症の発現を顕著に抑制することが明らかとなった。