粘膜免疫細胞によるIgA腎症発症機構の解明とその人為的制御法の確立

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IgA腎症自然発症(HIGA)マウスを用いて、IgA腎症発症機序およびIgA生産誘導機構における粘膜免疫細胞の役割について検討をおこない、以下の成果が得られた。腎糸球体のメサンギウムへのIgA沈着について検討したところ、加齢マウス(40週齢)ではHIGAマウスのみならず野生型(C57BL/6、BALB/c)マウスにおいてもIgA沈着が検出されたので、HIGAマウスにおける高IgA生産誘導機構を中心に解析を進めた。HIGAマウスの血清中のIgAレベルや小腸粘膜固有層のIgA^+形質細胞の頻度(割合、絶対数)は野生型マウスと比較して著明に増加していた。これは、HIGAマウスの小腸が野生型マウスよりも長くかつ肥厚しているといった、解剖学的特徴によるものと考えられた。その一方で、バイエル板のIgA^+B細胞数(IgAクラススイッチの頻度)は野生型マウスとHIGAマウスとの間に差が認められず、またin vitroにおけるIgAクラススイッチは野生型マウス由来B細胞よりもHIGAマウス由来B細胞の方が低下していた。特に、T細胞非依存性クラススイッチを誘導するAPRILやBAFFの刺激に対して、HIGAマウス由来B細胞はIgAをほとんど生産しなかった。次に、IgA^+B細胞の粘膜固有層内への移行に重要なα4β7やCCR9の発現を調べたところ、HIGAマウスではこれら分子の発現は正常であった。興味深いことに、HIGAマウスでは全身性に樹状細胞が減少しており、なかでも粘膜関連リンパ組織(腸間膜リンパ節、小腸粘膜固有層)のDCでは、IgAクラススイッチやIgA^+B細胞のα4β7やCCR9誘導に重要なビタミンAの代謝産物であるレチノイン酸の合成酵素の活性も著明に低下していた。これらの結果から、HIGAマウスの高IgA生産は粘膜固有層におけるIgA^+形質細胞数の増加が原因であること、また同マウスではT細胞非依存性IgAクラススイッチが低下していたことから、T細胞依存性IgAクラススイッチが異常亢進していることが示唆された。