β-ラクタム系抗菌薬によるMRSAの選択メカニズムに関する研究

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〔目的〕β-ラクタム系抗菌薬を用いてmethicillin susceptible Staphylococcus aureus (MSSA)集団からmecAを保有する小さな亜集団であるmethicillin resistant Staphylococcus aureus (MRSA)を選択可能か検討し、MRSA選択のメカニズムを明らかにする。その後、インビトロでMRSAを選択する抗菌薬モデルを作成し、MRSAを選択しない抗菌薬の使い方を確立することを目的とする。〔方法〕血液から分離されたMSSAをβ-ラクタム系抗菌薬で選択圧をかけるために4μg/mlセフォキシチン含有の培地で培養し、1週間コロニーの有無を観察した。対照として同一コロニーを血液寒天培地でも培養した。また、βラクタム系抗菌薬CEZによる選択圧をかけるために同一コロニーを用いてディスク法で感受性試験を行った。セフォキシチン含有の培地で生育したコロニーとCEZの阻止円内に生育したコロニーと対照のコロニーでβラクタム系抗菌薬13薬剤について感受性試験を行いMIC値を比較検討した。また、CEZの阻止円内に生育したコロニーについてはさらにIPMとセフォキシチンによる選択圧をかけそのMIC値を測定した。〔結果〕MSSAを4μg/mlセフォキシチン含有の培地で培養した結果、培養4日目でコロニーが生育し始めた。その株の薬剤感受性のMIC値は選択圧のない株と同等で変化はなかった。βラクタム非産生菌であった。一方CEZの阻止円内に発育した株(変異株)のMIC値はIPM以外薬剤において上昇した。さらにその変異株にIPMと4μg/mlセフォキシチンでそれぞれ選択圧をかけた結果、さらに2薬剤ともMIC値が上昇した。IPMの選択圧ではCEZとIPMのMIC値がセフォキシチンではペニシリン系薬剤特にMPIPCの値が上昇した。〔考察〕MSSAの1つのコロニーに薬剤選択圧をかけると薬剤によっては選択圧がなかったコロニーと異なるMIC値を示したことからコロニー内には異なる感受性をもった菌が僅かながら存在し暴露される薬剤により選択される菌が異なることが示唆された。H18年度の研究ではセフォキシチンによる選択圧ではβラクタマーゼ産生菌でMPIPCのMIC値の上昇が大きかった。CEZの選択圧ではセフォキシチンでは変化がなかった株がIPM以外のβラクタム剤でMIC値が上昇した。我々の統計学的検討ではMRSAの発生にCEZとIPMが関与することが示唆されており今回の結果は興味深いものであったがMRSAほどの薬剤耐性には至らなかった。今後、mecA遺伝子の測定と例数を増やしてさらに検討が必要と考えられた。