異常フィブリノゲンMatsumoto-VIIにおけるフィデリノゲン量低下の原因検索

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フィブリノゲンを構成するポリペプチド鎖の1つであるγ鎖の387番目のアミノ酸イソロイシンはフィブリノゲンの組み立て・分泌に重要な役割を果たしていることがすでに報告されており、387番アミノ酸をコードする7651番塩基(交付申請書では誤って7702番塩基となっている)が1塩基欠失してフレームシフトによりそれ以降のアミノ酸がすべて変異しているフィブリノゲン異常症Matsumoto VII症例ではフィブリノゲン量が著減していた。そのためMatsumoto-VII症例におけるフィブリノゲン量低下の原因検索をしたいと考えた。昨年度頂いた症例研究費によりMatsumoto-VIIと同様の変異にさらに糖鎖結合が起こらないように399番目のアミノ酸アスパラギンをスレオニンに変異させたベクターを作成して発現実験を行ったところ糖鎖結合の有無に関わらずフィブリノゲン産生量は低下しており糖鎖結合はフィブリノゲン低下の原因ではなかった。そこで7689、7713、7726番塩基よりC末端側をMatsumoto-VII症例と同様に変異させ発現実験を行うことでどのあたりのアミノ酸置換がフィブリノゲン低下の原因であるか検索を行いたいと考えた。7689、7713、7726以降のC末端側をMatsumoto-VIIと同様に変異させた結果、培養液中に分泌されるフィブリノゲン量は正常に比べて有意な低下は認められなかった。つまり7689番塩基以降の変異よりも7651から7688までの塩基の欠失によって起こるアミノ酸置換がフィブリノゲン低下に大きく関与していることが示唆された。ウエスタンブロッティングでは正常γ鎖より少し長めの異常なγ鎖が認められる以外はなにも変わらなかった。これらの結果を含めて平成20年度、21年度に頂いた奨励研究費により論文をまとめることができた。