コピー数変異を考慮した日本人若年発症成人型糖尿病原因遺伝子の再検討

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生活習慣病の代表である糖尿病は、通常複数の遺伝子が発症に関与する多因子疾患です。しかし、糖尿病の一部(2-5%)には単一遺伝子の異常により20代までの若年で発症するタイプがあり、このような糖尿病は若年発症成人型糖尿病(MODY)とよばれています。これまでの研究によって、HNF-1α、HNF-1β、HNF-4α、グルコキナーゼ、PDX-1、NeuroDの6種類のMODY原因遺伝子が同定されています。日本人においてはHNF-1α、HNF-1β、HNF-4αの遺伝子異常の頻度が高いことが報告されています。また、前述の6種類以外の原因遺伝子も存在すると考えられていますが、その実態は明らかではありません。そこで私はMODYと診断された症例3名について、HNF-1α、HNF-1β、HNF-4αの遺伝子変異の有無について検討を行いました。方法としては、各遺伝子の全エクソンをPCR法で増幅し、増幅された遺伝子産物を直接シー〓エンスすることで異常の有無を判定しました。その結果、HNF-1α遺伝子のエクソン1に1個のミスセンス変異(I/L27)、エクソン7に1個のミスセンス変異(S/N487)を同定しましたが、これらのミスセンス変異は健常人においても認められることが報告されており、糖尿病の発症には関係しない遺伝子多型であると判断しました。HNF-1β、HNF-4α遺伝子については多型・変異を認めませんでした。今回検討した3症例においてはPCRで検出されるような遺伝子異常はHNF-1α、HNF-β、HNF-4αに存在しておらず、(1)PCRでは検出できないようなエクソンの欠損など大きな遺伝子異常の存在する可能性、(2)グルコキナーゼ、PDX-1、NeuroD遺伝子異常が存在する可能性、(3)未知の遺伝子異常が存在する可能性が考えられました。今回検討した症例は、どのような遺伝子異常でMODYが発症しているのかについて、今後はこれら3種類の可能性について検討していく予定です。