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腎障害患者におけるGFR以外の薬物動態変動要因の解析

肾功能不全患者GFR以外的药代动力学变异因素分析

基本信息

批准号：
23928019
负责人：
山田麻衣子
金额：
$ 0.38万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
财政年份：
2011
资助国家：
日本
起止时间：
2011 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23928019/
关键词：
腎障害投与設計薬物動態

项目摘要

【研究目的】一般に、腎排泄寄与率が大きい薬物ほど、腎機能低下時には消失され難くなり、副作用のリスクが高くなる。薬物の腎排泄寄与率と患者の腎機能から適正な投与量や投与間隔を調整する方法としてはGiusti-Hayton(GH)法などが知られている。しかし、実際の腎機能低下患者におけるクリアランスの変化は、intactnephron仮説に基づくGH法よりも著しい場合が多数報告されている。その原因として、腎障害時には、初回通過効果、蛋白結合率、分布容積、代謝クリアランスの変化、あるいは尿毒素を始めとする内因性物質の濃度上昇によるクリアランスの競合などが考えられる。したがって、腎障害時の薬物の適正な投与設計のために、本研究では腎障害患者における薬物動態変化の情報について網羅的に調査し、その変動を予測できる因子を明らかにすることを目的とした。【研究方法】腎排泄は低～中程度であるが腎障害時の薬物動態変化が報告されている28薬剤について、未変化体尿中排泄率、生物学的利用率、全身クリアランス、分布容積、タンパク結合率などの情報を収集し、その腎障害時の薬物動態変化との関連性を調査した。また、それぞれの薬剤がCYPなどの薬物代謝酵素、あるいはトランスポーターなどの基質になるかについて、文献情報を収集するとともに、一部の薬剤についてはin vitroの実験系で評価した。【研究成果】各種薬物動態パラメータ及びCYP分子種の種類と腎障害時の薬物動態変化の程度との間に、有意な統計的関連性は見いだせなかった。しかし、有機アニオントランスポータ(OATP1B1)の基質となる薬物においては、腎排泄寄与率から予測される以上に腎障害時の血中濃度が上昇している傾向が認められ、腎障害時にはOATP阻害を介した血中濃度上昇も考慮する必要性が示唆された。腎臓に発現するOATあるいはMATEなどのトランスポーターについては、さらに追跡調査が必要と考えられた。

[Objective] In general, the renal excretion rate is high, the drug disappears when the renal function is low, and the side effects are high. The Giusti-Hayton(GH) method is used to determine the renal excretion rate and renal function of the patient. Most of the patients with low renal function were reported to have different degrees of renal function. Causes, renal impairment, initial passage effects, protein binding rate, distribution capacity, metabolic changes, initial increase in the concentration of endogenous substances The aim of this study is to collect information on the dynamics of the drug in patients with renal impairment and to predict the factors involved in the development of renal impairment. [Methods] The dynamic changes of 28 compounds in renal impairment were reported, including low to moderate renal excretion, unaltered urinary excretion rate, biological utilization rate, systemic excretion rate, distribution capacity, and drug binding rate. The correlation between dynamic changes of compounds in renal impairment was investigated. In addition, some of the drugs are metabolized by CYP, some of them are metabolized by substrate, some of them are collected by literature, and some of them are evaluated by vitro. [Results] The relationship between the dynamics of various substances and the degree of dynamic changes of CYP molecular species and renal impairment was statistically significant. The increase in serum concentration due to renal impairment was identified as a tendency to increase in serum concentration due to renal impairment due to the increase due to renal impairment. The investigation of the occurrence of kidney disease is necessary.