DPP-4阻害薬の抗AGEs-RAGE作用を介した糖尿病性腎症保護効果

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糖尿病性腎症の発症・進展に深く関わっている因子として、糖尿病状態で促進的に形成される終末糖化産物(advanced glycation end-products ; AGEs)に注目し、AGEsとその受容体であるRAGE系を阻害することで、糖尿病性腎症の発症・進展を抑えることが可能となるかもしれない。一方、我々はインクレチンの一つとして知られるグルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)が血管内皮細胞、腎メサンギウム細胞におけるRAGEの発現を抑制することでAGEsの情報伝達を阻害しうることを見出している。しかしながら、GLP-1はジペプチジルペプチダーゼ-4(DPP-4)により分泌後速やかに分解されるため、血中半減期は短く、臨床への応用が困難であった。そこで我々は、2型糖尿病モデル動物へのDPP-4阻害薬であるビルダグリプチンの投与により、腎臓においてAGEs-RAGE-酸化ストレスが抑制され、糖尿病性腎症の進展を阻止しうるか否か解析をおこなうこととした。OLETF(otsuka long-evans tokushima fatty)ラット(週齢22週)を、ビルダグリプチン投与群と非投与群の2群にわけ、8週間にわたりビルダグリプチンの経口投与をおこなった。正常ラットとしてLETO(long-evans tokushima otsuka)ラットを用いた。評価項目としては血圧、体重、血糖、インスリン、各種脂質レベル、クレアチニン、血中尿素窒素(BUN)、尿中アルブミンのレベルに加え、腎臓組織中のRAGE、MCP-1、VCAM-1の発現(リアルタイムRT-PCR、免疫染色、ウエスタンブロット法などで解析)および、腎組織のヘマトキシ-エオジン染色による糸球体硬化症、尿細管間質繊維化の解析を投与後0、4、8週の各時点でおこなった。その結果、空腹時血糖、脈拍がビルダグリプチン投与により抑制され、腎組織の各マーカーの発現レベル、組織学的評価についても改善が見られた。