消化器がんにおけるGemcitabineの獲得耐性機構の解明

1.現在までに樹立したGemcitabine(以下GEM)耐性獲得細胞株の耐性機序を解明するため、分子生物学的手法で検討を加えた。樹立した耐性株のうち、GEM濃度が10μg/mlでも生育する以下の6種の耐性株で検討を加えた:RPK-1,RPK-9,RPK-59(膵癌)、RMKN-28(胃がん)、RDLD-1(大腸がん)、RTFK-1(胆管がん)。その結果、GEMの活性化に必須の酵素であるDCK (Deoxycytidine kinase)の発現が高頻度、かつ著明に低下しており、RMKN-28以外の5細胞株ではDCK遺伝子の不活性化突然変異が生じていることを明かにした。2.DCK遺伝子の不活性化が耐性獲得の原因であるかどうかを知るため、親株でDCKをノックダウンすると耐性が出現し、耐性株にDCK遺伝子を導入すると耐性を失うことを確認した。これらの事実は、DCKの不活性化が耐性獲得の原因であることを示している。3.さらに、DCKによる活性化を要しない抗癌剤である5-FUを投与したところ、がん細胞にきわめて有効であることが確認された。4.臨床上、GEMの効果が見られなくなる患者がしばしば出現するが、このような場合、次の抗癌剤の選択としてTS-1など候補となる。本研究結果は、この選択の妥当性を示唆する。これらの結果をまとめ、英文の論文にFirst co-authorとして発表した。今後の課題であるが、DCK遺伝子の異常が見られなかったRMKN-28の耐性獲得機序の検討、ならびにほかのがん細胞での耐性確立である。

1.現在までに樹立したGemcitabine(以下GEM)耐性獲得細胞株の耐性機序を解明するため、分子生物学的手法で検討を加えた。樹立した耐性株のうち、GEM濃度が10μg/mlでも生育する以下の6種の耐性株で検討を加えた:RPK-1,RPK-9,RPK-59(膵癌)、RMKN-28(胃がん)、RDLD-1(大腸がん)、RTFK-1(胆管がん)。その結果、GEMの活性化に必須の酵素であるDCK (Deoxycytidine kinase)の発現が高頻度、かつ著明に低下しており、RMKN-28以外の5細胞株ではDCK遺伝子の不活性化突然変異が生じていることを明かにした。2.DCK遺伝子の不活性化が耐性獲得の原因であるかどうかを知るため、親株でDCKをノックダウンすると耐性が出現し、耐性株にDCK遺伝子を導入すると耐性を失うことを確認した。これらの事実は、DCKの不活性化が耐性獲得の原因であることを示している。3.さらに、DCKによる活性化を要しない抗癌剤である5-FUを投与したところ、がん細胞にきわめて有効であることが確認された。4.臨床上、GEMの効果が見られなくなる患者がしばしば出現するが、このような場合、次の抗癌剤の選択としてTS-1など候補となる。本研究結果は、この選択の妥当性を示唆する。これらの結果をまとめ、英文の論文にFirst co-authorとして発表した。今後の課題であるが、DCK遺伝子の異常が見られなかったRMKN-28の耐性獲得機序の検討、ならびにほかのがん細胞での耐性確立である。