ミトコンドリア機能異常によるインスリン分泌低下モデルの確立とその治療法の開発

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【研究目的】ミトコンドリアは細胞内のエネルギー産生・代謝の中心的な役割を果たし、ミトコンドリア機能異常は、膵β細胞からのインスリン分泌障害を惹起する。本研究の目的は、(1)膵β細胞株のミトコンドリア機能障害モデルの確立、およびその分子機構の解明、(2)ミトコンドリア機能障害膵β細胞モデルにおける糖尿病治療薬が膵β細胞機能に及ぼす効果の検証である。【研究方法】マウス膵β細胞株であるMIN6細胞にエチジウムブロマイド(EtBr)を添加することにより、ミトコンドリア障害モデルを作成した。糖尿病治療薬であるGLP-1受容体作動薬の、ミトコンドリア障害モデルに対する効果を検証した。【研究成果】MIN6細胞にEtBrを添加し、経時的変化を検証したところ、ミトコンドリア構成タンパクの発現減少、ミトコンドリア膜電位の低下、および細胞内ATP含量の低下が認められた。さらに、この細胞ではグルコース応答性のインスリン分泌も障害されていた。このようにEtBr添加によるミトコンドリア障害膵β細胞モデルを樹立した。このEtBr添加によるミトコンドリア障害MIN6細胞に、GLP-1受容体作動薬であるエキセナチドおよびリラグルチドを添加したところ、両者においてグルコース応答性インスリン分泌の改善が認められた。さらに、GLP-1受容体作動薬の添加は、ミトコンドリア構成タンパクの発現を増加させ、ミトコンドリア膜電位低下を抑制する傾向が示された。以上のことより、GLP-1受容体作動薬は、ミトコンドリア障害膵β細胞の機能を改善する可能性が示唆された。現在、これらの作用機序につき解析を進めている。【総括】EtBr添加によりミトコンドリア傷害を受けたβ細胞の機能を、GLP-1受容体作働薬が改善する可能性が示唆された。