ブドウ球菌が表皮自然免疫応答に及ぼす影響に着目したアトピー性皮膚炎の病態解明

点击翻译按钮获取中文摘要

表皮ケラチノサイトはToll様受容体を発現しており、β-defensin (hBD)などの抗菌ペプチドを産生し、自然免疫応答を発動することで外界からの防御の第一線を担っている。我々はこれまでに、アトピー性皮膚炎(AD)の増悪因子である黄色ブドウ球菌、皮膚バリア機能維持に役立っている表皮ブドウ球菌が、ケラチノサイトの自然免疫応答に及ぼす影響について研究し、これらのブドウ球菌刺激が異なるサブタイプのhBDを誘導することを明らかにしてきた。本研究では、ブドウ球菌に対する皮膚の自然免疫応答がADの病態形成においていかなる役割を担うのかを明らかにすることを目指した。まず、皮膚バリア機能に重要な役割を担っているフィラグリン(FLG)発現をsiRNAにより阻害し、さらに高カルシウム培地で分化させたケラチノサイトをブドウ球菌で刺激したが、黄色ブドウ球菌および表皮ブドウ球菌によるhBDの産生誘導に対するFLG異常の影響は認められなかった。一方、AD類似環境としてTh2関連サイトカイン・ケモカイン(IL-4, IL-13, IL-10)を正常ヒトケラチノサイト培養系に添加した環境下でブドウ球菌による刺激を行ったところ、Th2環境下では表皮ブドウ球菌によるhBD-2の産生が抑制される傾向がみられた。さらに我々は、悪性腫瘍の治療に広く用いられている分子標的治療薬の一つである上皮成長因子受容体阻害薬(EGFR-1)がしばしば特徴的な薬疹を引き起こすことに着目し、この薬剤が皮膚の自然免疫応答に及ぼす影響を検討した。その結果、EGFR-1が、表皮ブドウ球菌刺激によるhBD産生を特異的に抑制することを見出した。以上の研究結果から、表皮常在細菌叢に対するケラチノサイトの自然免疫応答のアンバランスが、ADや分子標的治療薬による皮膚障害などの様々な皮膚疾患の病態形成に関わっている可能性が示唆された。