分子標的治療薬が表皮自然免疫に及ぼす影響に着目した薬疹の病態解明

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表皮ケラチノサイトは、外界の微生物の攻撃に対してβ-defensinをはじめとする種々の抗菌ペプチドを産生し、その攻撃から身を守っている。われわれは、黄色ブドウ球菌で刺激した場合と、皮膚の常在菌である表皮ブドウ球菌で刺激した場合とでは、表皮ケラチノサイトから誘導されるβ-defensinのサブタイプの産生パターンが異なることを明らかにしてきた。近年、分子標的治療薬が種々の悪性腫瘍の治療に広く用いられる様になってきたが、その一方で、様々なタイプの特徴的な薬疹が増加してきている。われわれは、分子標的治療薬の一つである上皮成長因子受容体阻害薬(EGFR-I)が皮膚の自然免疫応答に及ぼす影響を検討し、EGFR-Iが、黄色ブドウ球菌培養上清刺激によるβ-defensin産生にはほとんど影響を与えず、表皮ブドウ球菌培養上清刺激によるβ-defensin産生を選択的に抑制することを見出した。本研究では、EGFR-Iが皮膚の自然免疫応答に及ぼす影響に着目し、この薬剤による薬疹の発症機序の解明を目指した。まず、ブドウ球菌の培養上清および生菌を用いて、ケラチノサイトを刺激したところ、培養上清と生菌とでは、β-defensin-2の発現パターンが異なることが明らかになった。すなわち、黄色ブドウ球菌上清刺激ではβ-defensin-2は産生されず、生菌刺激によってのみβ-defensin-2の産生誘導が認められた。この黄色ブドウ球菌生菌刺激によるβ-defensin-2の産生に対するEGFR-Iの影響を検討した結果、EGFR-Iは生菌刺激によるβ-defensin-2産生を抑制することが判明した。次に、黄色ブドウ球菌の生菌刺激によるβ-defensin2産生機構を解明するために、Toll-like receptor(TLR)のシグナル伝達に関わる分子の1つであるMyD88をsiRNAによりノックダウンしたところ、β-defensin2産生への影響はみられず、一方表皮ブドウ球菌刺激によるβ-defensin2産生は抑制された。このことから、黄色ブドウ球菌生菌刺激によるケラチノサイトからのβ-defensin2産生は、TLR-MyD88以外の経路を介しているものと考えられた。