アポモルフィンによるアミロイドβ凝集阻害機構のＮＭＲ解析

42残基のアミロイドβ(Aβ42)の凝集は, アルツハイマー病(AD)発症の初期段階の病理変化である. そのため, Aβ42の凝集を抑制することはAD予防に寄与すると考えられる. 本研究者らは, カテコール構造を有し, 平面性の高いアポモルフィン(1)がAβ42の凝集を強く抑制すること, その過程において, 主に2種の酸化体(2, 3)を形成していることを明らかにした. 本研究では, 1の凝集抑制機構を, 各種機器分析により分子レベルで解明することを目的とした.1は還元剤(TCEP)存在下ではAβ42の凝集を抑制しなかった. 一方で, 2種の酸化体のうち, 2は不安定で単離することが困難であったため, より酸化が進行した3を単離同定し, 凝集抑制能を調べた. その結果, 3は1より強い凝集抑制活性を示した. これらのことから, 酸化体2あるいは3が抑制活性に関与している可能性が示唆された. o-キノン構造を有するこれらの酸化体は, Aβ42の塩基性アミノ酸残基とマイケル付加体を形成する可能性が考えられる. そこで, LC-MS分析に供したところ, 2の存在下では付加体と考えられるピークが観測されたのに対し, 3のみでは観測されなかった. 3とAβ42との相互作用をアミノ酸残基レベルで評価するために, ^1H-^<15>N SOFAST-HMQC NMRを測定した結果, 3はAβ42モノマーとは相互作用しないことが示唆された. 以上から, 3はオリゴマーなどのAβ42凝集体と相互作用している可能性が考えられる.1は酸化の進行度によって, Aβ42へのマイケル付加ならびに凝集体への相互作用という異なる凝集抑制機構を有すると考えられるユニークな化合物である. 1は脳内への透過率が高いことが知られていることから, 2および3も, 脳内において同様に相互作用する可能性が考えられる. 本研究は, Aβ42の凝集抑制を標的とした新たなAD予防薬の開発に資するものである.

42残基のアミロイドβ(Aβ42)の凝集は, アルツハイマー病(AD)発症の初期段階の病理変化である. そのため, Aβ42の凝集を抑制することはAD予防に寄与すると考えられる. 本研究者らは, カテコール構造を有し, 平面性の高いアポモルフィン(1)がAβ42の凝集を強く抑制すること, その過程において, 主に2種の酸化体(2, 3)を形成していることを明らかにした. 本研究では, 1の凝集抑制機構を, 各種機器分析により分子レベルで解明することを目的とした.1は還元剤(TCEP)存在下ではAβ42の凝集を抑制しなかった. 一方で, 2種の酸化体のうち, 2は不安定で単離することが困難であったため, より酸化が進行した3を単離同定し, 凝集抑制能を調べた. その結果, 3は1より強い凝集抑制活性を示した. これらのことから, 酸化体2あるいは3が抑制活性に関与している可能性が示唆された. o-キノン構造を有するこれらの酸化体は, Aβ42の塩基性アミノ酸残基とマイケル付加体を形成する可能性が考えられる. そこで, LC-MS分析に供したところ, 2の存在下では付加体と考えられるピークが観測されたのに対し, 3のみでは観測されなかった. 3とAβ42との相互作用をアミノ酸残基レベルで評価するために, ^1H-^<15>N SOFAST-HMQC NMRを測定した結果, 3はAβ42モノマーとは相互作用しないことが示唆された. 以上から, 3はオリゴマーなどのAβ42凝集体と相互作用している可能性が考えられる.1は酸化の進行度によって, Aβ42へのマイケル付加ならびに凝集体への相互作用という異なる凝集抑制機構を有すると考えられるユニークな化合物である. 1は脳内への透過率が高いことが知られていることから, 2および3も, 脳内において同様に相互作用する可能性が考えられる. 本研究は, Aβ42の凝集抑制を標的とした新たなAD予防薬の開発に資するものである.