Molecular mechanism of apomorphine therapy for Alzheimer disease

阿朴吗啡治疗阿尔茨海默病的分子机制

• 批准号: 23890150
• 负责人: HIMENO Eri
• 金额: $ 2.08万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2011
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2011 至 2012
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-23890150/
• 关键词: 神経分子病態学; アルツハイマー病; 3xTg-ADマウス; アポモルフィン; 細胞内アミロイドβ; インスリンシグナリング; インスリン分解酵素; 毒性ターンアミロイドβ; 小胞体ストレス; モデルマウス; アミロイドβ; リン酸化タウ蛋白; DNAマイクロアレイ; 酸化ストレス

Alzheimer’s disease (AD) is the major cause of senile dementia, and development of curative drugs is an important issue. We have found apomorphine (APO) to be a novel drug that targets amyloid-β42 (Aβ42) accumulating early in the neurons. In the present research, we revealed 1) that the anti-AD effects of APO is not simply due to stimulation of dopamine receptors; 2) that APO elevates the activity of Insulin-degrading enzyme (IDE) in the cultured cells; 3) that one of the molecular mechanisms of APO effects may be inhibition of the insulin resistance and elevation of the IDE activity; 4) that APO treatment is more effective for the AD mouse model (3xTg-AD) than lithium treatment which inhibits hyper-phosphrylation of tau protein; and 5) that Apokyn(R), a drug of APO for Parkinson’s disease patients, is effective enough at low dose for memory function of the AD mouse model. While, we studied the nature of intracellular Aβ, and have demonstrated that toxic turn Aβ42 accumulates in neurons before onset of memory dysfunction inducing endoplasmic reticulum stress in 3xTg-AD mice.

阿尔茨海默病（AD）是老年痴呆症的主要原因，治疗药物的开发是一个重要问题。我们发现阿朴吗啡 (APO) 是一种针对神经元早期积累的淀粉样蛋白 β42 (Aβ42) 的新型药物。在本研究中，我们揭示了：1）APO 的抗 AD 作用不仅仅是由于刺激多巴胺受体； 2) APO 提高培养细胞中胰岛素降解酶 (IDE) 的活性； 3) APO作用的分子机制之一可能是抑制胰岛素抵抗和提高IDE活性； 4) APO 治疗对于 AD 小鼠模型 (3xTg-AD) 比锂治疗更有效，锂治疗可抑制 tau 蛋白的过度磷酸化； 5) Apokyn(R)，一种治疗帕金森病患者的 APO 药物，在低剂量下对 AD 小鼠模型的记忆功能足够有效。同时，我们研究了细胞内 Aβ 的性质，并证明毒性转 Aβ42 在 3xTg-AD 小鼠出现记忆功能障碍诱导内质网应激之前在神经元中积累。

项目成果

Intracellular accumulation of toxic turn amyloid-β associated with endoplasmic reticulum stress in Alzheimer'sdisease.

细胞内有毒转淀粉样蛋白-β的积累与阿尔茨海默病的内质网应激相关。

• 发表时间: 2012
• 作者: Kitamura;Y.;Doi;M.;Kuwatsuka;K.;Onoue;Y.;Miyazaki;I.;Shinomiya;K.;Koyama;T.;Sendo;T.;Kawasaki;H.;Asanuma;M. and Gomita;Y.;Ohyagi Y et al
• 通讯作者: Ohyagi Y et al

Activation of glutathione peroxidase and inhibition of p53-related apoptosis by apomorphine.

• DOI: 10.3233/jad-2011-110140
• 发表时间: 2011
• 期刊: Journal of Alzheimer's disease : JAD
• 作者: Linqing Ma;Y. Ohyagi;Norimichi Nakamura;K. Iinuma;Katsue Miyoshi;E. Himeno;N. Soejima;Y. Yanagihara;N. Sakae;R. Yamasaki;J. Kira

認知症の耐糖能と認知機能低下に関する検討

痴呆症中糖耐量与认知能力下降的研究

• 发表时间: 2011
• 作者: 姫野恵理;大八木保政;山下謙一郎;中村憲道;副島直子;吉良潤一
• 通讯作者: 吉良潤一

3xTg-AD マウスにおけるアポモルフィンとリチウム併用治療の検討

3xTg-AD 小鼠中阿朴吗啡和锂联合治疗的检查

• 发表时间: 2011
• 作者: 大八木保政;本村今日子;中村憲道;姫野恵理;副島直子;栄信孝;吉良潤一
• 通讯作者: 吉良潤一

九州大学大学院医学研究院神経内科学

九州大学医学研究科神经内科