慢性炎症から発がんへのメカニズム解析

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研究目的 : IL-21アイソフォーム(IL-21と同様の機能を有する)をT細胞特異的に発現させたマウス(IL-21isoTgマウス)に、AOM(アゾキシメタン)とDSS(デキストラン硫酸ナトリウム)により潰瘍性大腸炎に伴う大腸がんを誘導したところ、腫瘍の発生頻度や大きさが同腹の野生型に比べ、著しく増大するという結果を得ている(未発表データ)。この結果より、IL-21は、慢性炎症から発がんという一連の流れに強く関与することが推察された。本研究では、このIL-21isoTgマウスにおける大腸がん発生のメカニズムについて、AID(遺伝子編集酵素activation-induced cytidine deaminase)の発現に着目して解析した。研究方法・成果 : 最初に、DSS誘導大腸炎の大腸組織においてAIDの発現が増強していることをRT-PCR法により確認した。AIDは癌の発生に関わる一方、正常では活性化B細胞に発現するため、DSS、あるいはAOM-DSSを投与したマウスから大腸上皮細胞(IEC)のみを回収し、AIDの発現を確認した。その結果、まだ少ないデータではあるが、AID発現が増強している傾向がみられた。また、IECにおけるIL-21受容体(IL-21R)の発現を確認したところ、フローサイトメトリー法により、わずかではあるが、発現がみられた。IL-21のもう一つの受容体であるγcの発現は、フローサイトメトリー法では確認できなかったが、RT-PCR法では、IL-21Rとγcの発現が、弱いながらも確認された。上記の結果を確認するために、マウス大腸がん細胞株(colon26, colon38)を用いて、大腸上皮細胞でのIL-21Rの発現を確認したところ、RT-PCR法においてIL-21Rが発現していることを確認した。以上のことにより、IL-21が大腸上皮細胞上のIL-21Rを介してAIDの発現を増強させ、遺伝子変異や染色体異常を引き起こし、炎症性発がんへと導いている可能性が示唆された。