マウス腎糸球体内メサンギウム細胞の増殖制御における細胞外ATPの役割

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近年、糸球体腎炎に代表される糸球体疾患の発症および進展においてメサンギウム障害(腎糸球体内に局在するメサンギウム細胞の増殖促進や形質変換等)が注目されている。本研究計画ではマウス腎糸球体内メサンギウム細胞に発現するP_<2U>プリン受容体を介する細胞外ATPの生理作用を、特に細胞増殖に対する影響に焦点をあて検討した。3-5週齢のddY系のマウスから腎糸球体内メサンギウム細胞を得た後、プリン受容体の発現を、1)既報の配列から合成したプライマーを用いたRT-PCR法によるmRNAの発現、2)蛍光性Ca^<2+>指示薬fura-2を用いた細胞内Ca^<2+>濃度の測定による各種プリン受容体アゴニストによる細胞質内Ca^<2+>動員能の比較により確認した結果、マウス腎糸球体内メサンギウム細胞にはP_<2U>プリン受容体が発現しており、細胞内のCa^<2+>貯蔵部位から細胞質内へのCa^<2+>動員に連関することが明らかとなった。次いで、既知の各種メサンギウム細胞増殖因子による細胞増殖促進に及ぼす細胞外ATPならびにUTP添加の影響について検討を行ったところ、P_<2U>プリン受容体の活性化は種々の増殖因子によるDNA合成の促進を抑制することが示された。また、プロテインキナーゼCの活性化薬であるホルボールエステルによっても細胞増殖の抑制が認められたことから、このP_<2U>プリン受容体を介した細胞増殖の抑制は、細胞質内Ca^<2+>動員-プロテインキナーゼCの活性化を経たものであると推察された。本研究計画により、糸球体疾患の発症ならびに進展に関わる腎糸球体内メサンギウム細胞の過増殖を抑制する因子として細胞外ATPが働く可能性が示唆され、この種の疾患に対する薬剤の開発において非常に意義ある研究結果であると考える。