情動と記憶障害におけるcAMPシグナルカスケードの役割

cAMP 信号级联在情绪和记忆障碍中的作用

• 批准号: 09770751
• 负责人: 小澤 寛樹
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09770751/
• 关键词: うつ病; アデュル酸シクラーゼ; アルツハイマー病; ホスホリパーゼC; カルシウム; CREB; 血小板; ヒト死後脳; 気分障害; アデニル酸シクラーゼ; ホスホリハ-ゼC; フォルスコリン; 行動薬理

情動(うつ病)及び記憶障害(アルツハイマ・病)における共通の分子生化学的基盤としての中枢および末梢(血小板)におけるアデニル酸シクラーゼ(AC)系とホスリパーゼC(PLC)系の変化を検討し、脳病態と関連した生物学的マーカーを開発することを試みた。Ca^<2+>調節性のcAMP産生機能(死後脳研究)及びcAMP調節性の細胞内Ca^<2+>動員系機構(血小板研究)の変化を単極性うつ病患者と対照群間で比較検討した。うつ病患者死後脳の前頭葉部において,アデニル酸シクラーゼ(AC)活性の基礎活性値は低下していたが,I型ACの蛋白質量増加に帰因すると推察されるCa^<2+>調節性のcAMP産生機能の亢進が認められた。しかしcAMP情報伝達系の下流にあるcAMP response element binding protein(CREB)のリン酸化の低下が認められた。5-HT刺激性の血小板Ca^<2+>濃度の基礎値からの増加量はうつ病群で有意に増加していた。cAMP産生を賦活化するforskolin誘導体NKH477の前処置は5-HT刺激性のCa^<2+>動員を抑制したが,その抑制率はうつ病群において有意に低下していた。以上,うつ病患者の中枢・末梢両組織において両セカンドメッセンジャー系の不均衡が感情障害の病態基盤に関与していること、また血小板におけるcAMP調節性の細胞内Ca^<2+>動員系機構の変化が新たな生物学的指標として意義をもつと推察された。また記憶障害疾患であるアルツハイマー病脳においてはCa^<2+>/CaM感受性ACによるcAMP産生系の低下,とくにACの1型の量的に減少、さらにうつ病と同様にCREBリン酸化が低下していること明らかにした。以上より情動及び記憶障害においてcAMPシグナルカスケードの減弱が共通して認められた。

The common molecular biochemical basis for emotion and memory impairment is the development of the central and peripheral (platelet) systems. Changes in Ca^<2+> regulatory cAMP production (postmortem study) and intracellular Ca^<2+> mobilization mechanisms (platelet study) in patients with various diseases and comparative studies between control groups After death, the basal activity of Ca^<2+>-regulated cAMP production in the anterior lobe of the brain was reduced, and the protein content of type I AC increased. cAMP response element-binding protein(CREB) is a low level protein in the cAMP response element-binding system. 5-HT stimulated platelet Ca^<2+> concentration changed from baseline to increase intentionally in disease clusters. cAMP production is activated by the proskolin inducer NKH477, and 5-HT-stimulated Ca^<2+> mobilization is inhibited, and the inhibition rate is intentionally reduced in the disease cluster. In the above, the imbalance in the central and peripheral tissues of patients with the disease is related to the pathological basis of emotional impairment, and the change in the cAMP regulatory intracellular Ca^<2+> mobilization system is a new biological index. Memory impairment disorders include Ca^<2+>/CaM sensitive AC, decreased cAMP production, decreased AC type 1 levels, decreased CREB acidification, and decreased levels of Ca ^<2+>/CaM sensitive AC. The above information and memory impairment are common.

项目成果

Kamada: "Effects of chronic administration of antidepressarys on cerebral cortinal adenylyl cyclare couply in rat brain" Neuroscience Research Communication. 23. 55-60 (1998)

Kamada：“长期服用抗抑郁药对大鼠大脑皮层腺苷酸环化的影响”神经科学研究通讯。

小澤寛樹: "感情障害とセカンドメッセンジャー" 脳の科学. in press.

小泽宏树：“情感障碍和第二信使”脑科学正在出版。

Odagaki: "Measurement of receptn -mediated funetional activation of G proteins post morter human brain menbrane." Brain Res. 789. 84-91 (1998)

Odagaki：“死后人脑膜受体介导的 G 蛋白功能激活的测量。”

Yamamoto,M.: "Ca^<2+>/CaM-sensitive adenylyl cyclase activity is decreased in the Alzheimer's brain:Possible relation to type 1 adenylyl cyclase." J.Neural.Transm.104. 721-732 (1997)

Yamamoto,M.：“阿尔茨海默病大脑中 Ca^2/CaM 敏感的腺苷酸环化酶活性降低：可能与 1 型腺苷酸环化酶有关。”

小澤寛樹: "脳シグナルカスケードと精神疾患" 精神誌. 100. 748-754 (1998)

Hiroki Ozawa：“脑信号级联与精神疾病”心理学杂志 100. 748-754 (1998)。