精神神経疾患者死後脳を用いた細胞内情報伝達系に関する薬理生化学研究

利用神经精神疾病患者死后大脑对细胞内信号转导系统进行药理学和生化研究

• 批准号: 06770765
• 负责人: 小澤 寛樹
• 金额: $ 0.58万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-06770765/
• 关键词: 感情障害; アルツハイマー病; アルコール依存症; ヒト死後脳; 情報伝達; G蛋白質; ホスホジエステラーゼ; cAMP

臨床経過(DSM-111R)並びに病理学的変化より診断された精神神経疾患者(感情障害、アルツハイマー病、アルコール依存症、精神分裂病)及び対照者の死後脳膜標本を用いてシグナル伝達系の変化を検索し、以下の知見を得た。1、感情障害:単極性うつ病群(頭頂葉)においてGsを介したアデニル酸シクラーゼ(AC)活性はうつ病群で有意な低下を示した。一方、Giを介するAC活性の抑制率はうつ病群にて有意に増加を示した。さらに、Phosphodiesterase Type 4に選択的に結合する[^3H]-rolipramの結合特性を検討したが、そのBmaxはうつ病群において増加傾向が認められた。以上の結果はうつ病群においてGsとGi機能の不均衡が生じ、さらにcAMPの生成機能の低下と分解機能の亢進傾向を示唆する所見である。2、アルツハイマー病:頭頂葉、側頭葉においてGsを介したAC活性はアルツハイマー病群で有意な低下を示した。[^3H]-rolipram結合実験ではそのBmaxは低下を示し、cAMPの生成・分解機能の双方が減弱していることが示唆された。また細胞骨格系蛋白質チューブリンとG蛋白質系との相互作用における加齢の影響をラットを用いて基礎検討を行い、さらにアルツハイマー病においてもチューブリンとGiとの連関が減弱することを見い出した、なお症例数は少ないがチューブリンに関して精神分裂病群において同様な所見が認められた。3、アルコール依存症(ア症):エタノールのGs並びにGi/oに対するグアニンヌクレオチド結合量の増加率はア症群の大脳皮質系全体において有意な低下が認められた。この結果はア症群においてG蛋白質(Gs,Gi/o)のエタノールに対する反応性の低下を示唆する所見である。4、治療薬の開発:mecobalaminがヒト中枢組織においてG蛋白質機能を活性化することを見い出し、今後G蛋白質機能を直接修飾する薬物が感情障害、痴呆疾患治療薬になる可能性を示唆した。

Clinical symptoms (DSM-111R) and pathological changes in the diagnosis of neurological disorders (emotional disorders, dementia, schizophrenia) and postmortem changes in the membrane of the subjects were examined. The following findings were obtained. 1, emotional damage: single polarity disease group (top leaf) The inhibition rate of AC activity in a group of patients was increased intentionally. The binding properties of [^3H]-rolipram were discussed in the presence of Phosphodiesterase Type 4, and the Bmax of the disease cluster was increased. The results showed that the imbalance of Gs and Gi function in the disease group was caused, and the decrease of cAMP production function and the increase of cAMP decomposition function were observed. 2. Disease: The activity of AC in the apical leaves and lateral leaves is intentionally low. [^3H]-rolipram binding is not only Bmax but also cAMP production and decomposition. The relationship between the two proteins is very important. 3. Cortical dependency syndrome: the increase rate of the amount of cortical binding in the large cortex of the syndrome group is intentionally lower than that in the whole cortex system. The results showed that G protein (Gs,Gi/o) was lower than that in the control group. 4. Development of therapeutic agents:mecobalamin can activate G protein function in central tissues, and the possibility of direct modification of G protein function in the future is shown.

项目成果

橋本恵里、小澤寛樹他: "メコバラミンとヒト死後脳における神経情報伝達系に対する影響" 日本神経精神薬理学雑誌. 14. 504 (1994)

Eri Hashimoto、Hiroki Ozawa 等人：“甲钴胺及其对人类死后大脑神经信息传输系统的影响”《日本神经精神药理学杂志》14. 504 (1994)。

Hatta.S.,Ozawa.H.,et al.: "Alteration of tubulin-Gi protein interaction in rat cerebral cortex with aging" J.Neurochem.63. 1104-1110 (1994)

Hatta.S.、Ozawa.H. 等人：“随着衰老，大鼠大脑皮层中微管蛋白-Gi 蛋白相互作用的改变”J.Neurochem.63。