エンドセリンレセプター拮抗剤による心停止後摘出肝の細胞保護効果に関する研究

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【目的】臓器移植法が制定された今日、本邦における脳死肝移植を推進するために、ドナー・ソースの拡大が急務である。その方策として心停止後ドナーから摘出した肝臓や長期冷保存した肝臓を移植する方法が考えられる。エンドセリン(ET)は血管内皮細胞から分離された強力な血管収縮ペプチドであり、短時間の冷阻血においては、予めその拮抗剤であるTAK-044を投与しておくと、肝細胞保護に有用であることが示唆されてきた。今回、ET受容体拮抗剤であるTAK-044が、心停止後摘出肝の機能保護に有用か否かを明らかにすることを研究目的とし、そのprelinary studyとしてまず同所性移植肝に対するTAK-044の細胞保護効果とその投与ルートについて検討した。【方法】エーテル麻酔下に、Wister系雄性ラット(250〜300q)を用い、鎌田らのカフ法により、同所性全肝移植をおこない、TAK-044(10mq/kg)を経静脈的に投与した群、リンス液内に投与した群、非投与群の3群を作成し、各群間で、1)肝機能、2)血中ETおよびTAK-044濃度、3)肝組織中TAK-044濃度、4)光顕および電顕による組織形態的変化を比較した。なお、ET-1濃度はモノクローナル抗体を用いたEIAで測定し、TAK-044濃度はポリクローナル抗体を用いたEIAで測定した。組織形態については、イメージアナライザにより、zone2における肝細胞面積比率および類洞径を測定し、比較した。【結果】TAK-044投与群と非投与群の間で、再潅流後1、3、6、24時間、7日目に犠死させ、上記各種項目について比較検討したところ、TAK投与群では非投与群に比べ、肝移植後の血清中GPT値は有意に低く、形態計測上も肝細胞の膨化が有意に抑制された。またTAK投与ルートについての検討では、肝組織中のTAKとETの濃度比はリンス液内投与が経静脈投与より高く、再潅流障害をより効率的に予防できることが判明した。現在、以上の結果を基に、心停止後摘出肝を用いた同所性移植を開始している。