慢性腎不全、透析患者の心筋障害の発生機序の解明

阐明慢性肾功能衰竭和透析患者心肌损伤的机制

• 批准号: 12770101
• 负责人: 孟 晶
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Fukuoka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770101/
• 关键词: 腎不全; 血液透析; 心不全; 糖化; 糖酸化; 脂質過酸化; carboxymethyllysine; pentosidine

最近、腎不全、透析合併症の発生、進展に蛋白質の非酵素的糖化反応後期生成物AGE(advanced glycation end-products).特にAGEのsubclassである糖酸化反応後期生成物pentosidineやcarboxymethyllysineが注目されている。本研究の目的は、腎不全、透析患者の心筋障害の促進因子としての糖酸化反応の役割を明らかにすることである。我々は慢性腎不全患者の心臓剖検標本を採集し、心臓細胞外マトリックスコラーゲンを抽出した。コラーゲンの糖酸化産物pentosidine量を蛍光測定法(励起波長335nm、蛍光波長385nmで定量した。また、心臓コラーゲンの脂質過酸化産物malondialdehyde(MDA)も蛍光測定法(励起波長390nm、蛍光波長460nmで定量し、糖酸化反応産物量との相関性を分析した。その結果、酸化反応の亢進がよくみられる慢性腎不全患者剖検例から得られた心臓コラーゲンの糖酸化反応産物pentosidine量は透析患者を含む慢性腎不全患者で著明な増加を認め、脂質過酸化産物MDA量との間に強い相関も認めた(Cardiovascular Research,2000,Vol.47,306-313)。また、慢性腎不全患者の皮膚を採集し、もう一つの糖酸化反応産物carboxymethyllysine(CML)量をELISAで測定したところ、皮膚コラーゲンの糖酸化反応産物CML量も透析患者を含む慢性腎不全患者で著明に増加したことは確認された(Nephron 2001;Vol 88,30-35)。即ち、心臓以外の組織の糖酸化反応の亢進もみられた。以上のことから慢性腎不全患者では全身糖酸化反応亢進の結果として心臓糖酸化反応も亢進し心臓マトリックスコラーゲンの障害をもたらすことは示唆された。そこで我々は、慢性腎不全状態で糖酸化反応の亢進を引き起こす生化学経路の検討を行い血中urea増加によって心臓心臓細胞外マトリックスコラーゲンの糖酸化反応からurea hydrogen peroxide(UHP)産生の亢進が発見された。さらにUHPがFenton反応を経て心臓コラーゲンのpentosidine産生を促進することも明らかにした(J Am Soc Nephrol 2002,in press)。このUHP-Fenton経路を解明することによって腎不全、透析患者の心筋障害の成因に新しい知見が得られ、予防及び治療法の開発に役にたつと考えられる。

Recently, renal insufficiency and dialysis complications have occurred and progressed に protein <e:1> non-enzymatic glycation reaction 応 advanced glycation end-products (AGE). Special にAGE <s:1> subclassである glycolation reaction 応 later products pentosidineやcarboxymethyllysineが attention されて る る る. Purpose this study の は, renal insufficiency, dialysis patients の heart muscle handicap of の promoting factor と し て の sugar acidification anti 応 の "を cut Ming ら か に す る こ と で あ る. From a patient with 々 々 chronic renal insufficiency, I collected 検 cardiac dissection 検 specimens を and extracted た from extracellular cardiac tissue トリッ スコラ ゲ ゲ を を. Youdaoplaceholder0, ゲ, <s:1> pentosidine quantity of sugar acidification products を蛍 light determination method (excitation wavelength 335nm, 蛍 light wavelength 385nmで quantitative た た. ま た is crucial, the heart コ ラ ー ゲ ン の acidification passes lipid product malondialdehyde (MDA) も 蛍 light measurement (excitation wavelength of 390 nm, 蛍 light wavelength of 460 nm で quantitative し, sugar acidification 応 product quantity と の phase analysis of the を masato し た. そ の results, acidification 応 の hyperthyroidism が よ く み ら れ る profile control 検 patients with chronic renal insufficiency か ら have ら れ た heart viscera コ ラ ー ゲ ン の sugar acidification anti pentosidine 応 product quantity は を contain む dialysis patients in patients with chronic renal insufficiency で zhao Ming な raised を recognize め, lipid requirement by acidification product MDA quantity と の に between strong い phase masato も recognize め た (Cardiovas cular Research,2000,Vol.47,306-313. ま た, patients with chronic renal insufficiency の skin を acquisition し, も う a つ の sugar acidification anti 応 product carboxymethyllysine (CML) quantity を ELISA determination of で し た と こ ろ, skin コ ラ ー ゲ ン の sugar acidification of the CML 応 product quantity も dialysis patients を containing む で patients with chronic renal insufficiency with Ming に raised し た こ と は confirm さ れ た (Nephron 2001;Vol 88,30-35) That is, ち, <s:1> glycolation of the nerve tissue outside the heart, 応 hyperactivity of the nerve ち みられた. Above の こ と か ら in patients with chronic renal insufficiency で は body sugar acidification anti 応 hyperthyroidism の results と し て heart viscera sugar acidification anti 応 も hyperthyroidism し heart viscera マ ト リ ッ ク ス コ ラ ー ゲ ン の handicap of を も た ら す こ と は in stopping さ れ た. そ こ で I 々 は, chronic renal insufficiency state で sugar acidification 応 の hyperthyroidism を lead き up こ す biochemistry 経 road の 検 line for を い blood urea raised plus に よ っ て female hearts viscera extracellular マ ト リ ッ ク ス コ ラ ー ゲ ン の sugar acidification anti 応 か ら urea hydrogen peroxide (UHP) produce の hyperthyroidism が 発 see さ れ た. さ ら に UHP が Fenton anti 応 を 経 て heart viscera コ ラ ー ゲ ン の pentosidine produce を promote す る こ と も Ming ら か に し た (J Am Soc Nephrol 2002, in press). こ の UHP - Fenton 経 road を interpret す る こ と に よ っ て in patients with renal insufficiency, dialysis の heart muscle handicap causes の に new し い knowledge が have ら れ, to prevent and び therapy の 発 に に service た つ と exam え ら れ る.

项目成果

Jing Meng et al.: "Increased glycoxidation and lipoperoxidation in the collagen of the myocardium in hemodialysis patients."Cardiovascular Research. 47. 306-313 (2000)

孟静等人：“血液透析患者心肌胶原蛋白中的糖氧化和脂过氧化作用增加。”心血管研究。

Jing Meng et al.: "Carboxymethyllysine in dermal tissues of diabetic and non-diabetic patients with chronic renal failure : relevance to glycoxidation damage"Nephron. 88・1(In press). (2001)

孟静等：“慢性肾功能衰竭的糖尿病和非糖尿病患者的真皮组织中的羧甲基赖氨酸：与糖氧化损伤的相关性”Nephron 88・1（出版中）。

Meng J et al.: "Possible involvement of increased glycation and lipid peroxidation of elastin in atherogenesis in hemodialysis patients"Nephrol Dial Transplant. (In press). (2002)

孟杰等人：“血液透析患者动脉粥样硬化中弹性蛋白糖化和脂质过氧化增加可能参与”肾拨号移植。

uesugi N, Sakata N, Horiuchi S, Nagai R, Takeya M, Meng J et al.: "Glycoxidation-modified macrophages and lipid peroxidation products are associated with the progression of human diabetic nephropathy"Am J Kid Dis. 38・1. 1016-1025 (2001)

uesugi N、Sakata N、Horiuchi S、Nagai R、Takeya M、Meng J 等：“糖氧化修饰的巨噬细胞和脂质过氧化产物与人类糖尿病肾病的进展有关”Am J Kid Dis 38・1。 -1025 (2001)

Meng J et al.: "Increased production of urea hydrogen peroxide from Maillard reaction and a UHP-Fenton pathway related to glycoxidation damage in chronic renal failure"J Am Soc Nephrol. (In press). (2002)

Meng J 等人：“美拉德反应和 UHP-Fenton 途径产生的尿素过氧化氢产量增加，与慢性肾功能衰竭中的糖氧化损伤有关”J Am Soc Nephrol。