肺癌脳転移と癌性胸膜炎における血管新生の分子生物学的検討と新規治療法開発

肺癌脑转移和癌性胸膜炎血管生成的分子生物学研究及新治疗方法的开发

基本信息

批准号：
12770294
负责人：
矢野聖二
金额：
$ 1.47万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度は、申請者が確立した癌性胸水(胸膜炎)モデルを用い、血管新生因子のひとつであるマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)の関与を主に検討した。癌性胸水モデルとしてヒト肺腺癌株PC14PE6をヌードマウスの尾静脈(i. v.)に接種した。PC14PE6は腫瘍細胞接種35から49日後に肺に多数結節を形成し、さらに大量の血性癌性胸水を形成した。In vitroにおいてPC14PE6はMMP-1、MMP-2、MMP-9を発現していた。選択的MMP阻害剤ONO-4817はPC14PE6が発現するMMP-2およびMMP-9活性を抑制したが、MMP-1活性は抑制しなかった。PC14PE6を接種したヌードマウスに、腫瘍細胞接種目より連日ONO-4817治療を行なうと、肺転移および癌性胸水形成が抑制された。ところが、14日後から治療を開始した場合にはほとんど治療劫果が認められなかった。In situ zymographyを用いた肺転移巣におけるMMP-2およびMMP-9活性の検討では、PC14PE6は肺転移巣で強いMMP活性を発現しておりONO-4817はそのMMP活性抑制していた。以上のことより、肺転移形成および癌性胸膜炎への進展にMMPが関与していることが明らかとなった。さらに、MMP阻害剤は非常に早期より治療を開始した場合には肺転移および癌性胸水を抑制するが、腫瘍が増大した状態ではその進展を阻止できない可能性が示唆された。以上より、MMP阻害剤を用いた治療を確立する上で、腫瘍の進展の程度や治療開始時期を考慮する必要があると考えられた。

今年，我们主要研究了申请人建立的癌性胸膜积液（胸膜）模型（胸膜）模型，主要研究了基质金属蛋白酶（MMP）的参与。作为癌性胸腔积液模型，将人肺腺癌PC14PE6接种到裸鼠的尾静脉（即v。）中。 PC14PE6在肿瘤细胞接种后35和49天形成了许多结节，并且还形成了大量的血源性致癌性胸膜积液。 PC14PE6在体外表达MMP-1，MMP-2和MMP-9。选择性MMP抑制剂ONO-4817抑制了PC14PE6表达的MMP-2和MMP-9活性，而不是MMP-1活性。每天通过肿瘤细胞接种对接种PC14PE6接种的裸鼠用ONO-4817处理，并抑制肺转移和癌性胸膜积液形成。但是，当14天后治疗开始时，几乎没有观察到治疗。在使用原位Zymography的肺转移中MMP-2和MMP-9活性的研究中，PC14PE6在肺转移中表达强大的MMP活性，而ONO-4817抑制了其MMP活性。从上面的角度来看，已经揭示了MMP参与肺转移的发展和发展为癌性胸膜的发展。此外，已经提出，在非常早就开始治疗时，MMP抑制剂会抑制肺转移和癌性胸腔积液，但是如果肿瘤生长，则可能不会阻止肿瘤的发展。基于上述情况，人们认为在使用MMP抑制剂建立治疗时，有必要考虑肿瘤进展的程度和开始的治疗时间。