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新しい内皮機能異常治療薬としての葉酸

叶酸作为内皮功能障碍的新治疗方法

基本信息

批准号：
12770372
负责人：
飯田修司
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Kurume University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

项目摘要

【目的】葉酸は、新しい冠危険因子ホモシステインを低下させ、NO合成の補酵素BH4を再活性化しNOの生物学的活性を回復させ、抗酸化作用を有することから、血管保護作用が期待される。今回、内皮機能異常治療薬としての葉酸の可能性とその改善機序を検討するために以下の研究を行った。【方法】他の危険因子を有しない健常若年喫煙者を対象とした。葉酸5mg/日・20mg/日又はプラセボを1週間服用させ、その急性効果(1回投与前後)と慢性効果(1週間投与前)を、高解像度超音波診断装置を用いて前腕における血管内皮機能を反応性充血時の血流依存性血管拡張反応(FMD)により評価した。内部対照としてニトログリセリンによる内皮非依存性血管拡張反応を測定した。同時に血中葉酸・BH4・酸化ストレスの指標としてmalondialdehyde(MDA)及び総ホモシステインを測定した。【結果】喫煙者ではFMD前値が低下していた。葉酸の急性投与は、血中葉酸レベルは5mg群で20倍、20mg群で50倍に上昇させたが、血管機能や血中ホモシステインレベルには影響を与えなかった。一方、葉酸の慢性投与は、同様に血中葉酸レベルを5mg群で3倍、20mg群で5倍に上昇させた。葉酸5mg投与群においては明らかなホモシステインの低下や内皮機能改善はみられなかったものの、葉酸20mg投与群において、ホモシステインレベルは正常下限まで低下(P=.0001)し、低下していた喫煙者の内皮依存性血管拡張反応は正常化しその改善度とホモシステインの低下度は明らかな負の相関を示した(P=.002,r=-0.59)。【考察】喫煙者における内皮機能低下が慢性葉酸投与によりホモシステインの低下と共に改善した。この改善にテトラヒドロビオプテリン(BH4)やMDAの関与は乏しいと思われた。今回の我々の結果は、ホモシステインレベルを正常以下に抑えることにより内皮機能改善効果が期待できること-即ち内皮機能異常のモデュレーターとしてのホモシステインという新しいコンセプトを提示し、同時に内皮機能改善薬としての葉酸の可能性を示唆する。

[Objective] Folic acid is expected to reduce the risk factor, reactivate the NO synthesis enzyme BH4, restore the biological activity of NO, and have an anti-acidification effect. The following studies were conducted to investigate the possibility of folic acid therapy for endothelial dysfunction and to explore mechanisms for improving it. [Method] His risk factors are often healthy if the smokers are exposed to them. Folic acid 5mg/day·20mg/day is also used for 1 week, acute effect (1 time before and after administration), chronic effect (1 week before administration), high resolution ultrasound diagnostic device, vascular endothelial function, blood flow-dependent vascular dilation (FMD) during retrograde congestion. Endothelium-independent vasodilatation was measured by internal fluorescence. At the same time, the index of folic acid BH4 acidification in blood was determined. [Results] Smokers had lower FMD values. Acute administration of folic acid and folic acid in blood increased by 20 times in 5mg group and 50 times in 20mg group. Vascular function and blood circulation were affected by folic acid and folic acid. A prescription, folic acid chronic administration and reverse, the same blood folic acid group 5mg group 3 times, 20mg group 5 times increased Folic acid 5mg administered to the group showed a decrease in endothelial function, folic acid 20mg administered to the group showed a decrease in the lower limit of normal.(P=.0001), decreased endothelium-dependent vasodilatation in smokers was negatively correlated with normalization (P=.002,r=-0.59). [Investigation] Chronic folic acid administration in smokers with low endothelial function This is an improvement of the BH4 system and MDA system. The results of this study suggest that there is a possibility of endothelial dysfunction and folic acid improvement.