自己免疫疾患におけるB細胞のシグナル伝達異常

自身免疫性疾病中 B 细胞信号传导异常

• 批准号: 12770428
• 负责人: 藤本 学
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan (2001)The University of Tokyo (2000)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770428/
• 关键词: 強皮症; B細胞; Tight-skinマウス; CD22; 自己免疫疾患; 全身性強皮症; CD19; CD40; PI-3キナーゼ; Btk; タイトスキンマウス; モデル動物

膠原病モデルマウスにおいてB細胞シグナル伝達の異常を来すメカニズムを全身性強皮症のモデルとして用いられているTight-skin(Tsk)マウスを用いて検討した。前年度の結果よりTskマウスではB細胞の表現型がIgM^<low>、IA^<high>などを呈しており、B細胞が異常に活性化している可能性が示唆された。そこで抗原受容体刺激によるB細胞の反応性を検討した。Tskマウス脾臓由来のB細胞は抗原受容体刺激に伴う細胞内カルシウム濃度の上昇が野生型B細胞にくらべて約40%も増強していた。しかしながらLyn、Syk、PLCγ2、SHIP、Shcなどのリン酸化および活性化は野生型とTskマウスの間で有意な差は認められなかった。これに対して、TskマウスB細胞ではCD19のリン酸化が増強、CD22のリン酸化が減弱していた。また、これに伴ってMAPキナーゼのERKの活性化の増強が認められた。このようにTskマウスB細胞の異常活性化の分子メカニズムとしてCD19/CD22ループの破綻がその一因となっていることが示された。さらにTskマウス由来のB細胞ではLPS+抗CD40抗体刺激によるインターロイキン6の産生亢進、IL-4刺激によるクラススイッチ作用の促進が認められ、これらのメカニズムが皮膚の線維化における病態形成に関与している可能性が考えられた。実際にCD19を欠損したTskマウスを作製し検討したところ、皮膚硬化は有為に減少した。

使用紧身皮肤（TSK）小鼠研究了胶原蛋白疾病模型中异常B细胞信号传导的机制，这些小鼠已被用作全身性硬皮病模型。上一年的结果表明，TSK小鼠中的B细胞表型显示Igm^<low>和IA^<高>，这表明B细胞可能会异常激活。因此，我们研究了由抗原受体刺激引起的B细胞的反应性。与野生型B细胞相比，大约40％与抗原受体刺激相关的细胞内钙浓度增强了源自TSK小鼠的脾脏的B细胞。但是，在野生型和TSK小鼠之间，在Lyn，Syk，Plcγ2，Ship，SHC等的磷酸化和激活中没有观察到显着差异。相反，TSK小鼠B细胞增加了CD19的磷酸化，并减弱了CD22的磷酸化。另外，这还伴随着MAP激酶ERK的激活增强。因此，已经表明，CD19/CD22环的失败是TSK小鼠B细胞异常激活的原因之一。此外，发现源自TSK小鼠的B细胞通过刺激LPS +抗CD40抗体来增加白介素6的产生，并通过IL-4刺激促进类转换作用，并且人们认为这些机制可能在皮肤纤维化过程中参与发病机理。当产生并研究了实际缺乏CD19的TSK小鼠时，皮肤刚度显着降低。

项目成果

Fujimoto M,Fujimoto Y,Poe JC,Jansen PJ,Lowell CA,DeFranco AL 他: "CD19 regulates Src-family protein tyrosine kinase activation in B lymphocytes through processive amplification"Immunity. 13. 47-57 (2000)

Fujimoto M、Fujimoto Y、Poe JC、Jansen PJ、Lowell CA、DeFranco AL 等人：“CD19 通过进行性扩增调节 B 淋巴细胞中的 Src 家族蛋白酪氨酸激酶激活”免疫。

Yazawa N, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Fujimoto M, Kikuchi K, et al.: "Elevated circulating soluble CD30 levels in patients with polymyositis/dermatimyositis"Br J Dermatol. 145.4. 676-678 (2001)

Yazawa N、Ihn H、Yamane K、Kubo M、Fujimoto M、Kikuchi K 等人：“多发性肌炎/皮肌炎患者循环可溶性 CD30 水平升高”Br J Dermatol。

Sato S, Komura K, Hasegawa M, Fujimoto M, Takehara K: "Clinical significance of soluble CD31 in patients with systemic sclerosis (SSc) : association with limited cutaneous SSc"J Rheumatol. 28.11. 2460-2465 (2001)

Sato S、Komura K、Hasekawa M、Fujimoto M、Takehara K：“系统性硬化症 (SSc) 患者中可溶性 CD31 的临床意义：与有限皮肤 SSc 的关联”J Rheumatol。