自己免疫疾患におけるB細胞のシグナル伝達異常

自身免疫性疾病中 B 细胞信号传导异常

• 批准号: 12770428
• 负责人: 藤本 学
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: Research Institute, International Medical Center of Japan (2001)The University of Tokyo (2000)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 2001
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770428/
• 关键词: 強皮症; B細胞; Tight-skinマウス; CD22; 自己免疫疾患; 全身性強皮症; CD19; CD40; PI-3キナーゼ; Btk; タイトスキンマウス; モデル動物

膠原病モデルマウスにおいてB細胞シグナル伝達の異常を来すメカニズムを全身性強皮症のモデルとして用いられているTight-skin(Tsk)マウスを用いて検討した。前年度の結果よりTskマウスではB細胞の表現型がIgM^<low>、IA^<high>などを呈しており、B細胞が異常に活性化している可能性が示唆された。そこで抗原受容体刺激によるB細胞の反応性を検討した。Tskマウス脾臓由来のB細胞は抗原受容体刺激に伴う細胞内カルシウム濃度の上昇が野生型B細胞にくらべて約40%も増強していた。しかしながらLyn、Syk、PLCγ2、SHIP、Shcなどのリン酸化および活性化は野生型とTskマウスの間で有意な差は認められなかった。これに対して、TskマウスB細胞ではCD19のリン酸化が増強、CD22のリン酸化が減弱していた。また、これに伴ってMAPキナーゼのERKの活性化の増強が認められた。このようにTskマウスB細胞の異常活性化の分子メカニズムとしてCD19/CD22ループの破綻がその一因となっていることが示された。さらにTskマウス由来のB細胞ではLPS+抗CD40抗体刺激によるインターロイキン6の産生亢進、IL-4刺激によるクラススイッチ作用の促進が認められ、これらのメカニズムが皮膚の線維化における病態形成に関与している可能性が考えられた。実際にCD19を欠損したTskマウスを作製し検討したところ、皮膚硬化は有為に減少した。

Collagen disease is caused by B cell proliferation and abnormal expression of Tight-skin(Tsk). The results of the previous year indicated the possibility of B cell phenotype changes from IgM <low>to IA <high>and abnormal B cell activation. The antigen-receptor-stimulated B cell response was investigated. Tsk? s derived B cells were stimulated by the host with an increase in intracellular concentrations of Tsk? s derived B cells by approximately 40%. Lyn, Syk, PLCγ2, SHIP, Shc, Tsk, Tsk. In contrast, CD19 and CD22 levels in B cells increased and decreased. The activation and enhancement of ERK in the presence of MAPs are recognized. The abnormal activation of CD19/CD22 cells is a result of this phenomenon. In addition, B cells derived from Tsk cells were stimulated by LPS+ anti-CD40 antibody, and IL-4 stimulated by LPS + anti-CD40 antibody. CD-19 is not working properly.

项目成果

Fujimoto M,Fujimoto Y,Poe JC,Jansen PJ,Lowell CA,DeFranco AL 他: "CD19 regulates Src-family protein tyrosine kinase activation in B lymphocytes through processive amplification"Immunity. 13. 47-57 (2000)

Fujimoto M、Fujimoto Y、Poe JC、Jansen PJ、Lowell CA、DeFranco AL 等人：“CD19 通过进行性扩增调节 B 淋巴细胞中的 Src 家族蛋白酪氨酸激酶激活”免疫。

Yazawa N, Ihn H, Yamane K, Kubo M, Fujimoto M, Kikuchi K, et al.: "Elevated circulating soluble CD30 levels in patients with polymyositis/dermatimyositis"Br J Dermatol. 145.4. 676-678 (2001)

Yazawa N、Ihn H、Yamane K、Kubo M、Fujimoto M、Kikuchi K 等人：“多发性肌炎/皮肌炎患者循环可溶性 CD30 水平升高”Br J Dermatol。

Sato S, Komura K, Hasegawa M, Fujimoto M, Takehara K: "Clinical significance of soluble CD31 in patients with systemic sclerosis (SSc) : association with limited cutaneous SSc"J Rheumatol. 28.11. 2460-2465 (2001)

Sato S、Komura K、Hasekawa M、Fujimoto M、Takehara K：“系统性硬化症 (SSc) 患者中可溶性 CD31 的临床意义：与有限皮肤 SSc 的关联”J Rheumatol。