脳腫瘍に対するサイトカイン刺激マクロファージを利用したドキシフルリジン療法

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グリオブラストーマ内にthymidine phosphorylase(TP)が発現していることを確認し,このTP活性を利用して抗腫瘍剤の前駆物質であるドキシフルリジン(5'-DFUR)を活性型の5-FUに変換させ,腫瘍治療に利用することを目的として研究を行った.1.グリオブラストーマの手術標本を免疫組織学的に検討することにより,TPを腫瘍内で主体的に発現している細胞は腫瘍内浸潤マクロファージであることが判明した.また,手術標本から得られた腫瘍細胞を培養系に移し,マクロファージを含まない培養腫瘍細胞におけるTPmRNAの発現をRT-PCRで検討した結果,グリオブラストーマ細胞自体もマクロファージに比して少ないながら,TPを発現していることが解った.さらにグリオーマ細胞株,U-251MG cellを用いて腫瘍細胞のTPの誘導因子を検討した結果,低酸素環境,IFN-betaによる刺激で腫瘍細胞内のTP発現が亢進することを確認した.(以上J Neurosurg95(1),89-95,2001に発表)2.ヒト血液由来単核球分画をM-CSF(Macrophage-Colony Stimulating Factor)刺激下に培養した場合,誘導されるマクロファージは自律的にTPを発現することを確認した.この誘導マクロファージを腫瘍細胞と共培養する場合,5'-DFURを添加することにより腫瘍細胞の増殖が抑制された.これは別に5'-DFUR添加培地でマクロファージを培養した培地上清を腫瘍細胞に加えた場合にも確認されることより,末梢血由来培養マクロファージの保有するTPの酵素作用で5'-DFURが5-FUに変換され,抗腫瘍効果を示したものであると考えられた.(以上Antiproliferative effect of 5-FU prodrug,5'-DFUR on glioma cells:12th World Congress of Neurosurgery, Sydney, Australia, Sep.18,2001に発表)