Functions of the KDM5C and KDM5D tumour suppressor genes in clear cell renal cell carcinoma

KDM5C和KDM5D抑癌基因在透明细胞肾细胞癌中的功能

基本信息

项目摘要

Epigenetic control of chromatin function governs gene transcription patterns that are maintained and transmitted to daughter cells to preserve human health. Breakdown of this control in cancer is evidenced by the predominance of mutations in genes regulating chromatin and the post-translational modification of histones. This project investigates the functional consequences of combined mutations in the VHL tumour suppressor gene and the sex chromosome-linked KDM5C and KDM5D tumour suppressor genes in the context of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), the most frequent form of kidney cancer. Genomic analyses have revealed that ccRCC has a unique genetic make-up, with almost all tumours exhibiting mutations in VHL, as well as one or more mutations in a series of genes that regulate different epigenetic processes, including the X-chromosome gene KDM5C, which is mutated in approximately 20% of cases of metastatic ccRCC, and KDM5D which is frequently lost in male ccRCC cases due to somatic loss of the Y-chromosome. The VHL protein indirectly regulates methylation of histone H3 lysine 27 via HIF-α-dependent mechanisms and the highly homologous KDM5C/D proteins encode histone H3 lysine 4 di-/tri-methyl demethylases. It is however currently not understood if and how cooperative mutations in these tumour suppressor genes affect transcriptional outputs or cellular and organismal phenotypes. We will undertake a reductive experimental approach to simplify the complexity of ccRCC tumours using clean genetics to address these issues. This will involve the generation of several new mouse models to delete Kdm5c and/or Kdm5d in renal epithelial cells alone or together with Vhl to analyse the effects on renal epithelial cell homeostasis and tumour formation. To complement these mouse-based experiments we will use CRISPR-Cas9 mutagenesis to introduce KDM5C mutation into a series of female human ccRCC cell lines and KDM5C/KDM5D single and double mutations into a series of male ccRCC cell lines. The availability of primary cells and tumour cell lines from our various mouse lines, as well as engineered ccRCC cells, will provide relevant material to analyse the effects of these genetic alterations on cancer-relevant cellular phenotypes using cell culture and xenograft assays and will also allow detailed molecular analyses involving RNA-Seq, ChIP-Seq and Exome-Seq to characterise the effects of these mutations on histone modifications and on transcriptional and mutational profiles. Using publically available gene expression and mutation databases from human ccRCCs and archival ccRCC tissue resources, we aim correlate the findings from our experimental systems to human ccRCC tumours. These studies are expected to lay the foundation for a better understanding of the pathogenesis of a molecular subset of ccRCC and to provide cellular and mouse models that will be highly useful for the identification and testing of genotype-specific therapies in future studies.
染色质功能的表观遗传控制控制着维持并传递给子细胞以维护人类健康的基因转录模式。癌症中这种控制的崩溃可以通过调节染色质的基因突变和组蛋白的翻译后修饰的优势来证明。该项目研究了透明细胞肾细胞癌 (ccRCC)(最常见的肾癌形式)中 VHL 肿瘤抑制基因以及性染色体连锁 KDM5C 和 KDM5D 肿瘤抑制基因的组合突变的功能后果。基因组分析显示,ccRCC 具有独特的基因组成,几乎所有肿瘤都表现出 VHL 突变,以及调节不同表观遗传过程的一系列基因的一个或多个突变,包括 X 染色体基因 KDM5C(在约 20% 的转移性 ccRCC 病例中发生突变)和 KDM5D(由于体细胞缺失,在男性 ccRCC 病例中经常缺失)。 Y染色体。 VHL 蛋白通过 HIF-α 依赖性机制间接调节组蛋白 H3 赖氨酸 27 的甲基化,高度同源的 KDM5C/D 蛋白编码组蛋白 H3 赖氨酸 4 二甲基/三甲基去甲基化酶。然而,目前尚不清楚这些肿瘤抑制基因中的协同突变是否以及如何影响转录输出或细胞和有机体表型。我们将采用简化实验方法,使用干净的遗传学来简化 ccRCC 肿瘤的复杂性来解决这些问题。这将涉及生成几种新的小鼠模型,以单独或与 Vhl 一起删除肾上皮细胞中的 Kdm5c 和/或 Kdm5d,以分析对肾上皮细胞稳态和肿瘤形成的影响。为了补充这些基于小鼠的实验,我们将使用 CRISPR-Cas9 诱变将 KDM5C 突变引入一系列女性人类 ccRCC 细胞系中,并将 KDM5C/KDM5D 单突变和双突变引入一系列男性 ccRCC 细胞系中。来自我们各种小鼠系的原代细胞和肿瘤细胞系以及工程化 ccRCC 细胞的可用性将提供相关材料,以使用细胞培养和异种移植测定来分析这些遗传改变对癌症相关细胞表型的影响,并且还允许进行涉及 RNA-Seq、ChIP-Seq 和 Exome-Seq 的详细分子分析,以表征这些突变对组蛋白修饰以及转录和转录的影响。 突变谱。使用来自人类 ccRCC 和档案 ccRCC 组织资源的公开基因表达和突变数据库,我们的目标是将我们的实验系统的发现与人类 ccRCC 肿瘤相关联。这些研究预计将为更好地了解 ccRCC 分子亚型的发病机制奠定基础,并提供细胞和小鼠模型,这些模型对于未来研究中基因型特异性疗法的识别和测试非常有用。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Professor Dr. Ian Frew其他文献

Professor Dr. Ian Frew的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Professor Dr. Ian Frew', 18)}}的其他基金

Coordination Funds
协调基金
  • 批准号:
    526185120
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Units
P2: Modelling epigenetic tumour suppressor-driven urothelial carcinomas in mice
P2:模拟小鼠表观遗传肿瘤抑制因子驱动​​的尿路上皮癌
  • 批准号:
    526181279
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Units
Dissecting chromatin and cytoskeletal tumour suppressor functions of SETD2 in ccRCC
剖析 ccRCC 中 SETD2 的染色质和细胞骨架肿瘤抑制功能
  • 批准号:
    419592238
  • 财政年份:
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants

相似国自然基金

臭氧介导KDM5C/METTL14/NLRP3降解GRα促进激素抵抗性哮喘的机制研究
  • 批准号:
    82370024
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
KDM5C通过调控超级增强子RNAYAP1-AS介导肿瘤细胞蛋白糖基化的机制研究
  • 批准号:
    n/a
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    0.0 万元
  • 项目类别:
    省市级项目
组蛋白去甲基化酶KDM5C招募转录因子YY1调控肿瘤细胞命运关键基因表达的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
KDM5C通过Cdc42/PAK1/Cofilin通路调控细胞骨架重塑促进膀胱癌转移的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
SNORA23通过KDM5C激活肿瘤干细胞相关Wnt/β-Catenin通路增强食管鳞癌放疗抵抗的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
ERRα/KDM5C远程负调控STING促进ER阳性乳腺癌天然免疫逃逸的机制研究
  • 批准号:
    82203540
  • 批准年份:
    2022
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
KDM5C调控胎盘滋养层细胞侵袭和增殖的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
KDM5c下调m6A甲基转移蛋白METTL14提高结肠癌细胞外分泌DPP4水平致肿瘤血管增生的机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    54.7 万元
  • 项目类别:
    面上项目
KDM5C调控lncRNA-NONHSAT185097.1组蛋白甲基化修饰在自身免疫甲状腺炎中的作用及机制研究
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2021
  • 资助金额:
    55 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

MOLECULAR MECHANISMS UNDERLYING INTELLECTUAL DISABILITY CAUSED BY MUTATIONS IN THE CHROMATIN MODIFIER KDM5C
染色质修饰符 KDM5C 突变导致智力障碍的分子机制
  • 批准号:
    10239753
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
MOLECULAR MECHANISMS UNDERLYING INTELLECTUAL DISABILITY CAUSED BY MUTATIONS IN THE CHROMATIN MODIFIER KDM5C
染色质修饰符 KDM5C 突变导致智力障碍的分子机制
  • 批准号:
    10669075
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
MOLECULAR MECHANISMS UNDERLYING INTELLECTUAL DISABILITY CAUSED BY MUTATIONS IN THE CHROMATIN MODIFIER KDM5C
染色质修饰符 KDM5C 突变导致智力障碍的分子机制
  • 批准号:
    10455680
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Reactivation of Inactivated X-linked Genes Via Inhibition of Histone Demethylase KDM5C
通过抑制组蛋白脱甲基酶 KDM5C 重新激活失活的 X 连锁基因
  • 批准号:
    10471168
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Role of Kdm5c dosage in mouse neural development
Kdm5c 剂量对小鼠神经发育的作用
  • 批准号:
    10306400
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
Role of histone demethylase KDM5C in metastatic prostate cancer
组蛋白去甲基化酶 KDM5C 在转移性前列腺癌中的作用
  • 批准号:
    406024791
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    Research Grants
Identification of new functionally relevant substrates of histone demethylase KDM5C
组蛋白去甲基酶 KDM5C 的新功能相关底物的鉴定
  • 批准号:
    512915-2017
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    --
  • 项目类别:
    University Undergraduate Student Research Awards
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了