Identification of the molecular mechanisms underlying the enhanced cellular radiosensitivity of HPV-positive HNSCC cells using CRISPR/Cas activator and repressor libraries

使用 CRISPR/Cas 激活剂和阻遏物文库鉴定 HPV 阳性 HNSCC 细胞放射敏感性增强的分子机制

基本信息

项目摘要

Squamous cell carcinoma of the head and neck (HNSCC) consists of two biologically distinct entities, HPV-negative and HPV-positive HNSCC. While the numbers of HPV-negative tumors are declining in many countries due to reduced smoking, the numbers of HPV-positive tumors are continuously rising. HPV-positive tumors, which are mostly located in the oropharynx, respond far better to curative therapeutic regimes than the HPV-negative ones. In fact, current clinical studies are mostly testing means of safe therapy deintensification in order to reduce severe side effects instead of testing ways to further improve outcome. Especially an enhanced response of these tumors to radiotherapy is clearly established through clinical data and we could show that already on the cellular level HPV-positive HNSCC are characterized by an enhanced radiosensitivity. A variety of molecular mechanisms have been suggested to explain the enhanced sensitivity but at present none of these are generally accepted. Using a broader panel of HPV-positive and –negative cell lines we actually failed to recapitulate a number of these findings. We do believe, though, that determining the molecular mechanisms of the intrinsic cellular radiosensitivity of HPV-positive HNSCC can identify target structures for future targeted interventions and may well contribute to a better understanding of tumor radiobiology in general, which in the long term can help to establish better treatment options for other tumor entities with so far unsatisfactory cure rates.The goal of this project is therefore the identification of the molecular mechanisms of the enhanced cellular radiation sensitivity of HPV-positive HNSCC. We will use an open experimental approach utilizing novel genome-wide CRISPR/Cas-activator and repressor libraries to achieve genome-wide changes in protein expression levels, followed by a selection characterization of radioresistant clones. The open experimental approach was deliberately chosen because it enables the detection of so far unexpected contributing factors. The project requires complementary expertise in the radiobiology of HPV-positive HNSCC as well as in lentiviral transduction and genome editing. The two collaborating applicants ideally meet these requirements and we therefore strongly believe that we can provide optimal conditions to successfully accomplish this interesting and innovative task.
头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)由两种生物学上不同的实体组成,HPV阴性和HPV阳性HNSCC。虽然由于吸烟减少,许多国家的HPV阴性肿瘤数量正在下降,但HPV阳性肿瘤的数量却在不断上升。HPV阳性的肿瘤,主要位于口咽部,对治愈性治疗方案的反应远远好于HPV阴性的肿瘤。事实上,目前的临床研究主要是测试安全治疗去强化的方法,以减少严重的副作用,而不是测试进一步改善结果的方法。特别是通过临床数据清楚地建立了这些肿瘤对放射治疗的增强的反应,并且我们可以表明,HPV阳性HNSCC已经在细胞水平上以增强的放射敏感性为特征。已经提出了各种分子机制来解释增强的灵敏度,但目前没有一个被普遍接受。使用一组更广泛的HPV阳性和阴性细胞系,我们实际上未能概括许多这些发现。但是,我们确实相信,确定HPV阳性HNSCC内在细胞放射敏感性的分子机制可以确定未来靶向干预的靶结构,并可能有助于更好地理解肿瘤放射生物学,从长远来看,这可以帮助建立更好的治疗方案,为其他肿瘤实体迄今为止不满意的治愈率。因此,该项目的目标是,HPV阳性HNSCC细胞辐射敏感性增强的分子机制的鉴定。我们将使用一种开放的实验方法,利用新的全基因组CRISPR/Cas-activator和repressor文库来实现蛋白质表达水平的全基因组变化,然后选择抗辐射克隆的特征。故意选择开放实验方法,因为它能够检测到迄今为止意想不到的影响因素。该项目需要HPV阳性HNSCC放射生物学以及慢病毒转导和基因组编辑方面的补充专业知识。这两个合作申请人理想地满足这些要求,因此我们坚信,我们可以提供最佳条件,成功地完成这一有趣和创新的任务。

项目成果

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