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大腸癌発がんをコントロールする新しい標的分子の同定と発がん予防・治療薬開発

控制结直肠癌癌变新靶分子的鉴定及癌症防治药物的开发

基本信息

批准号：
13877079
负责人：
柴田浩行
金额：
$ 1.28万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2001
资助国家：
日本
起止时间：
2001 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877079/
关键词：
APC遺伝子制御遺伝子

项目摘要

家族性大腸腺腫症(FAP)の原因遺伝子APCは散発性の大腸癌のイニシエーションに関与したがん抑制遺伝子である。そのマウスホモログに変異を導入したAPC580Dでは個体当たり平均160個の消化管腫瘍が発生し、FAPのモデル動物として大腸癌発がん機構の解明に有用である。APC580Dの亜系であるC119系統では平均3個と腫瘍発生の抑制が観察され、これはC119ではAPC遺伝子変異とは別の突然変異が発生した結果と考えられた。腫瘍発生のgate keeperであるAPCに変異が存在しても他の遺伝的要因によって、その表現型に変化を生ずる制御遺伝子の存在が複数明らかにされている。C119系統でも新たな制御遺伝子の関与が示唆される。C119をB6系統へと戻し交配を進めると約1%の頻度で再び100を越す腫瘍が発生するマウスが得られ、C119の突然変異は第18番染色体上のAPC遺伝子から約1cMの領域に存在するものと推定された。B6と129の遺伝的多型性を利用して、B6への戻し交配によって制御遺伝子座の絞り込みを行ない、約1cMの領域に候補遺伝子座をマップした。この領域を含むBAC DNA contigの作成を目指すと同時にサンガーセンターのマウスゲノムインフォーマティクスを利用して、候補領域の絞り込みを行った。この候補領域は物理的には4Mbの大きさであり、さらに、この領域から得られた新たな遺伝的多型マーカーにより候補領域の絞り込んだ結果、その領域を約3Mbにまで絞り込むことに成功した。候補領域には15個以上の候補遺伝子が存在すると推定され、それらの遺伝子変異や発現解析を行なったところ、ひとつの候補遺伝子に欠失変異を見出した。更に、この候補遺伝子の機能は大腸腫瘍形成に必須であることが示され、この遺伝子が新たな制御遺伝子である可能性が示され、これを標的とした分子治療の可能性が示された。

Familial adenomatosis (FAP) is the cause of colorectal cancer. APC is associated with sporadic colorectal cancer. The APC 580D was introduced into an average of 160 digestive tract tumors in individuals, and was useful in understanding the mechanisms of colorectal cancer. APC 580D is a C119 system with an average of 3 defects. It is a C119 system with an average of 3 defects. The gate keeper of tumor development is different from APC in existence, and the main cause of other genes is different from APC in existence. C119 system is new to the system. C119 and B6 system mating occurred approximately 1% of the time and 100% of the time. The mutation of C119 and APC gene on chromosome 18 occurred approximately 1cM of the time and was presumed to exist. The polymorphism of B6 and B129 is utilized, and the mating of B6 and B129 is controlled. The candidate loci of B6 and B129 are located in the middle of the field. This domain contains BAC contig, and the domain name is used. This candidate field is about 4Mb in size and 3Mb in success. The candidate field contains more than 15 candidates. Presumably, the candidate field contains more than 15 candidates. The candidate field contains more than 15 candidates. In addition, the function of these candidate genes is necessary for the formation of colorectal cancer, and the possibility of new control genes is indicated, and the possibility of molecular therapy is indicated.