膵β細胞の再生・機能維持とSTAT3:Cre-loxPマウスを用いた検討

胰腺 β 细胞和 STAT3 的再生和功能维持：使用 Cre-loxP 小鼠进行研究

• 批准号: 13877177
• 负责人: 梶本 佳孝
• 金额: $ 1.15万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877177/
• 关键词: STAT3; Cre-loxP; 膵β細胞; ノックアウトマウス; 早期インスリン分泌障害; 膵島構造異常; 耐糖能異常; 肥満; インスリン分泌; ブドウ糖負荷試験

膵β細胞特異的STAT3ノックアウトマウス(STAT3-insKO)を作製し、以下のような検討を行った。1)インスリン分泌能評価:膵島潅流実験を行ったところ、STAT3-insKOにおいてグルコース負荷後の早期インスリン分泌障害を認めた。2)インスリン感受性評価:体重差のない5週齢でインスリン負荷試験を行ったが、コントロールマウスと差を認めなかった。3)膵島の形態学的、生理学的評価(1)免疫組織学的検討(a)グルカゴン染色により、STAT3-insKOにおいてα細胞が膵島の外縁部以外にも分布するなど膵島の形態形成異常が認められた。(b)膵島面積の検討(H-E染色):コントロールマウスと差を認めず。(2)膵ラ氏島インスリン含量:コントロールマウスと差を認めず。(3)RT-PCR法を用いてインスリン分泌に関係する因子のmRNA発現量を検討した。STAT3-insKOの膵島においてGlut2およびSUR1の発現低下を認めたが、その生理的意義は明らかでなかった。glucokinaseおよびKir6.2の発現はコントロールマウスと差を認めず。4)肥満の背景評価:STAT3-insKOは8週齢より有意に食欲亢進と肥満を示した。レプチン投与実験においてSTAT3-insKOは部分的レプチン抵抗性を示した。本研究で用いたRIP(rat insulin promoter)-creマウスは、膵β細胞に加えて視床下部においてもleakyなcre遺伝子発現を呈することから、恐らくはleptin-STAT3 axisの抑制に伴い食欲亢進がもたらされたと考えられた。以上のように、STAT3機能の欠失は、膵β細胞においては早期インスリン分泌障害と膵島の形態形成異常をもたらす。また、STAT3-insKOで、恐らくは視床下部におけるSTAT3機能の抑制によると思われる摂餌量増加と肥満が認められ、leptinの情報伝達因子としてのSTAT3の重要性が示唆された。

β-cell-specific STAT3-insKO is controlled and discussed below. 1) Evaluation of secretion ability: recognition of early secretion impairment after stress in the early stages of the disease. 2) Sensitivity evaluation: Weight difference 5 weeks old, weight loss 5 weeks old, weight loss 3) Morphological and physiological evaluation of the islets (1) Immunohistologic evaluation (a) The distribution of α cells outside the outer part of the islets and the abnormal morphology of the islets were identified by STAT3-insKO staining. (b)Island area analysis (H-E staining): (2)膵ラ氏岛インスリン含量:コントロールマウスと差を认めず。(3)RT-PCR was used to detect mRNA expression of factors related to gene secretion. STAT3-insKO Glucokinase Kir6.2 is developed in a variety of ways 4)Background review:STAT3-insKO 8 weeks ago Stat3-insKO is a partial resistance test. In this study, RIP(rat insulin promoter)-cre was used to inhibit the development of leptin-STAT3 axis, which was accompanied by hyperappetite. The above results show that STAT3 function is deficient, β-cell secretion is impaired, and morphogenesis is abnormal. The importance of STAT3-insKO, STAT3-insKO, STAT

项目成果

Yoshida S, et al.: "PDX-1 Induces Differentiation of Intestinal Epitheloid IEC-6 into Insulin-Producing Cells"Diabetes. 51(8). 2505-2513 (2002)

Yoshida S 等人：“PDX-1 诱导肠上皮样 IEC-6 分化为胰岛素生成细胞”糖尿病。

Fujitani Y, et al.: "Identification of a portable repression domain and an E1A-responsive activation domain on pax4 : a possible role of pax4 as a transcriptional repressor in the pancreas"Molecular and Cellular Biology. 19(12). 8281-8291 (1999)

Fujitani Y 等人：“pax4 上便携式抑制结构域和 E1A 响应激活结构域的识别：pax4 作为胰腺中转录抑制因子的可能作用”分子和细胞生物学。

Yasuda T, et al.: "PAX6 mutation as a genetic factor common to aniridia and glucose intolerance"Diabetes. 51(1). 224-230 (2002)

Yasuda T 等人：“PAX6 突变是无虹膜和葡萄糖耐受不良的常见遗传因素”糖尿病。

Kaneto H, et al.: "Oxidative stress induces p21 expression in pancreatic islet cell : possible Implication in beta-cell dysfunction"Diabetologia. 42(9). 1093-1097 (1999)

Kaneto H 等人：“氧化应激诱导胰岛细胞中的 p21 表达：可能对 β 细胞功能障碍有影响”Diabetologia。

Kajimoto Y, et al.: "Induction of glycation suppresses glucokinase gene expression in HIT-T15 cells"Diabetologia. 42(12). 1417-1424 (1999)

Kajimoto Y 等人：“糖基化的诱导抑制 HIT-T15 细胞中的葡萄糖激酶基因表达”Diabetologia。