The role of the activin cistrome in liver progenitor cell-mediated liver regeneration

激活素顺反组在肝祖细胞介导的肝再生中的作用

基本信息

项目摘要

Activin response element (ARE) are localized in the promoters of master differentiation genes. The sequence motif is a specific binding site for the SMAD4-SMAD2/3-FOXH1 complex, involved in the regulation of embryonic stem cell (ESC) differentiation during organ development. Without extracellular signals, the entirety of ARE-directed gene expression, subsequently called the "activin cistrome", is blocked in ESC by repressive chromatin compacting factor HP1-lysine trimethylation on histone H3 complexes, thus holding ESC in a silent state. Quiescent ESC switch into differentiation mode once the activin cistrome is activated by signals from TGF- family members e.g. Nodal, activin and TGF-. Exposure of ESC to these cytokines results in the formation of complexes comprising TRIM33 and phosphorylated SMAD2 and SMAD3, which replace HP1 and uncover the ARE. Subsequently, the TGF--induced transcription factor complex SMAD4-SMAD2/3-FoxH1 binds to the activin response elements, and induces expression of master differentiation genes, initiating cell differentiation. In humans, liver progenitor cells (LPC), adult liver stem-like cells, play a crucial role in restoring liver mass and function in severe liver damage, e.g. cirrhosis, acute liver failure (ALF) and acute-on-chronic liver failure (ACLF). Successful LPC-mediated liver regeneration requires rapid LPC differentiation into hepatocytes. It is unknown to date if LPC differentiation into hepatocytes is governed by the activin cistrome. Preliminary data for this project show that ALF or ACLF patients with a negative outcome, i.e. liver transplantation or death, showed weak or undetectable hepatic expression of p-SMAD2, TRIM33 and FOXH1. In contrast, compensated cirrhotic patients express high levels of the three transcription factors in LPC and LPC-derived hepatocytes. In vitro study further showed that LPC-to-hepatocyte differentiation required SMAD2/3, TRIM33 and FOXH1. Thus, we hypothesize that activation of the activin cistrome by chromatin remodelling is crucial for LPC differentiation into hepatocytes. This project aims to elucidate (i) whether ARE-mediated LPC differentiation occurs in patients suffering from severe liver disease, e.g. cirrhosis, ALF and ACLF; (ii) if TGF- or activin or both induce activation of the activin cistrome in LPC under these severe circumstances; (iii) how activation of the activin cistrome impacts LPC differentiation into hepatocytes in vitro and (iv) if interfering with components of the activin cistrome influences LPC-mediated liver regeneration in animals. The project will define the role and molecular mechanisms of the activin cistrome in LPC-mediated liver regeneration and enable us to harness the regenerative power of these stem-like cells in events of cirrhosis and ALF/ACLF.
激活素反应元件(ARE)定位于主分化基因的启动子中。该序列基序是SMAD 4-SMAD 2/3-FOXH 1复合物的特异性结合位点,参与器官发育期间胚胎干细胞(ESC)分化的调节。在没有细胞外信号的情况下,整个ARE指导的基因表达(随后称为“激活素顺式组”)在ESC中被抑制性染色质致密因子HP 1-组蛋白H3复合物上的赖氨酸三甲基化所阻断,从而使ESC处于沉默状态。一旦激活素顺式组被来自TGF-β家族成员(例如Nodal、激活素和TGF-β)的信号激活,静止ESC就转换成分化模式。ESC暴露于这些细胞因子导致形成包含TRIM 33和磷酸化SMAD 2和SMAD 3的复合物,其取代HP 1并暴露ARE。随后,TGF-β诱导的转录因子复合物SMAD 4-SMAD 2/3-FoxH 1与激活素应答元件结合,并诱导主分化基因的表达,从而启动细胞分化。在人类中,肝祖细胞(LPC),成体肝干细胞样细胞,在严重肝损伤(例如肝硬化、急性肝衰竭(ALF)和慢性急性肝衰竭(ACLF))中恢复肝脏质量和功能中起关键作用。成功的LPC介导的肝再生需要LPC快速分化为肝细胞。目前尚不清楚LPC向肝细胞的分化是否受激活素顺式组的控制。该项目的初步数据显示,具有阴性结果(即肝移植或死亡)的ALF或ACLF患者显示出p-SMAD 2、TRIM 33和FOXH 1的弱或不可检测的肝脏表达。相反,代偿性肝硬化患者在LPC和LPC衍生的肝细胞中表达高水平的三种转录因子。体外研究进一步表明,LPC向肝细胞的分化需要SMAD 2/3、TRIM 33和FOXH 1。因此,我们假设激活素顺式组通过染色质重塑的激活对于LPC分化为肝细胞是至关重要的。本项目旨在阐明(i)ARE介导的LPC分化是否发生在患有严重肝病(例如肝硬化、ALF和ACLF)的患者中;(ii)在这些严重情况下,TGF-β或激活素或两者是否诱导LPC中激活素顺式组的激活;(iii)激活素顺式异构体的激活如何影响LPC在体外分化成肝细胞,以及(iv)如果干扰激活素顺式组份影响动物中LPC介导的肝再生。该项目将定义激活素顺式异构体在LPC介导的肝再生中的作用和分子机制,并使我们能够利用这些干细胞样细胞在肝硬化和ALF/ACLF事件中的再生能力。

项目成果

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