IRS-2次損マウスの糖尿病重症度に遺伝子のマッピング、同定

IRS 继发小鼠中与糖尿病严重程度相关的基因的定位和鉴定

• 批准号: 15659217
• 负责人: 寺内 康夫
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659217/
• 关键词: IRS-2; 糖尿病; 膵β細胞; Pdx1; GLUT2; 遺伝的背景; positional cloning

129/Sv,C57Bl/6が混在した遺伝的背景のIRS-2,IRS-3ダブルヘテロ欠損マウス同士の交配により得られたオスマウスの解析では、6週齢では9群マウスの体重、血糖値に差を認めなかったが、14週齢時点ではIRS-2欠損マウスはIRS-3遺伝子型に関わらず有意な空腹時血糖上昇を認め、そのうち20-30%の個体が空腹時血糖300mg/dl以上の重症糖尿病を発症した。重症糖尿病個体の膵組織では膵β細胞中のインスリン顆粒がほとんど認められず、インスリン含有膵β細胞はほぼゼロにまで激減していた。また、膵β細胞の機能維持に重要と考えられるPdx1やGLUT2の発現も著しく低下していた。もともとのCBAとC57Bl/6の遺伝的背景では重症糖尿病を発症するIRS-2欠損マウスは0%で、C57Bl/6に戻し交配を進めても重症糖尿病を発症するIRS-2欠損マウスは認められなかったが、129/Svの遺伝的背景が高まるにつれ重症糖尿病を発症するIRS-2欠損マウスの割合が増加した。以上より、129/Svの遺伝的背景にはIRS-2欠損状態で糖尿病を著明に悪化させるmodifier gene(s)が存在すると考えられた。そこで129/Svの遺伝的背景でIRS-2欠損状態において糖尿病を著明に悪化させるmodifier gene(s)のマッピングと.Positional cloningによる同定を開始した。まず129/SvマウスとC57Bl/6マウス間で多型を有するDNA markerを全染色体で100個以上同定した。C57Bl/6Jに8回戻し交配をしたC57Bl/6J系統のオスIRS-2ヘテロ欠損マウスと129/Sv系統野生型メスマウス交配し、現在、50匹以上のIRS-2ヘテロ欠損オス、メスマウス(F1マウス)を得ていて、F1マウス同士の交配を進めている。

129/Sv,C57Bl/6 is mixed in the background of IRS-2,IRS-3, IRS-2,IRS-3, IRS-4, IRS-4, IRS-5, IRS-5, IRS-6, IRS-6, IRS-7, IRS-3, IRS-4, IRS-5, IRS-6, IRS-3, IRS-4, IRS-5, IRS-6, IRS-6, IRS-7, IRS-3, IRS-4, IRS-3, IRS-4, IRS-5, IRS-6, IRS-7, IRS-3, IRS-4, IRS-6, IRS-7, IRS-20-30% of individuals with fasting blood glucose above 300mg/dl develop severe diabetes. In severe diabetic individuals, there are beta cells in the tissue that contain beta cells that are stimulated. Pdx1 and GLUT2 are important for the maintenance of β-cell function. The background of CBA and C57Bl/6 transmission is higher than that of IRS-2 in severe diabetes mellitus. IRS-2 transmission is less than 0%, and C57Bl/6 transmission is higher than that of IRS-2 in severe diabetes mellitus. The background of the above 129/Sv gene transfer is that IRS-2 is deficient in diabetes mellitus, and that the modifier gene(s) exist. Background of IRS-2 deficiency status in diabetes mellitus.Positional cloning. 129/Sv, C57Bl/6, polytype DNA marker, over 100 identical chromosomes C57Bl/6J 8-cycle mating C57Bl/6J wild-type mating IRS-2-cycle mating F1-cycle mating

项目成果

Terauchi Y, et al.: "Impact of genetic background and ablation of IRS-3 on IRS-2 knockout mice."J.Biol.Chem.. 278. 14284-14290 (2003)

Terauchi Y 等人：“遗传背景和 IRS-3 消融对 IRS-2 敲除小鼠的影响。”J.Biol.Chem.. 278. 14284-14290 (2003)

Kadowaki T, et al.: "Molecular mechanism of insulin resistance and obesity."Exp Biol Med (Maywood). 228. 1111-1117 (2003)

Kadowaki T 等人：“胰岛素抵抗和肥胖的分子机制”。Exp Biol Med (Maywood)。

Suzuki R, et al.: "Pdx1 expression in Irs2 deficient mouse β-cells is regulated in a strain-dependent manner."J.Biol.Chem.. 278. 43691-43698 (2003)

Suzuki R 等人：“Irs2 缺陷型小鼠 β 细胞中的 Pdx1 表达以菌株依赖性方式受到调节。”J.Biol.Chem.. 278. 43691-43698 (2003)