半経験的分子軌道法を用いた分子構造とアポトーシス誘導活性の相関関係の体系化

使用半经验分子轨道方法系统化分子结构与凋亡诱导活性之间的相关性

• 批准号: 15659444
• 负责人: 石原 真理子
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Meikai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659444/
• 关键词: 半経験的分子軌道法; 最安定配座; 構造活性相関(QSAR); 細胞傷害活性; ヒト口腔癌細胞; 鉄キレート錯体; ノコバクチン類; ハードネス理論; SAR and QSAR; 口腔扁平上皮癌細胞; β-ジケトン類; クルクミン; 反応機構; アポトーシス; PM3法; ガレイン酸誘導体; フッ化ビタミンD_3誘導体; イソフラバノン誘導体

本年度の研究目的は、近年キレート化合物による癌細胞アポトーシス誘導が報告されているので、キレート化合物による細胞傷害活性の誘導(坂上担当)およびキレート効果のある化合物の金属キレート構造を想定し、コンピュータを用いて予測したキレート構造が妥当であるかを検討することである(石原担当)。研究実施計画に基づき、キレート化合物Curcumin [1]、Nocobactins NA-a [2]とNA-b [3]の腫瘍選択的細胞傷害活性を、正常ヒト口腔細胞、ヒト口腔癌細胞を用いて検討した。[2、3]は高い腫瘍選択性(細胞傷害活性)を示したが(腫瘍選択係数TS=80.0、43.9)、[1]の腫瘍選択性は低かった(TS=1.7)。これらの化合物は、金属イオンとキレートを形成することが報告されているので、金属イオンとして鉄を用い、化合物[1-3]の細胞傷害活性と吸収スペクトルに及ぼす影響を検討した。等モルの鉄を添加すると、これら3種の化合物の細胞傷害活性が完全に消失し、吸収スペクトルのパターンが変化した。マススペクトル解析により、キレート化合物Fe-[2]は、1原子の鉄を含むことが明らかになった。また、Fe-[2]は、[2]よりも数百倍細胞傷害活性が低かった。[1、2]と鉄が1:1で結合する構造を想定し、予想構造をINDO/1により計算した。本実験により、細胞内外の鉄と1:1のモル比でキレートを形成している[1、2]の推定構造を提案した。今回の研究では、[1、2]は鉄のキレーターであることが示唆された。本実験により、これら3種の化合物[1-3]は、細胞内外のFe^<3+>濃度により活性が大きく影響されるが、in vivoにおける抗腫瘍活性の研究において十分期待される化合物であることが示唆された。その他、ヒト口腔癌細胞の細胞傷害活性(アポトーシス誘導活性)と、薬物の物性との相関関係でよい相関があった化合物をあげる。5種類のBetulinic acid(イオン化ポテンシャルr^2=0.952、logP r^2=0.845、溶解度r^2=0.858)、6種類のStyrylchromon類(疎水性項)、20種類Coumarin類(log P、イオン化ポテンシャルr^2=0.756、HOMOエネルギーr^2=0.756、HOMOエネルギーーLUMOエネルギーr^2=0.802、絶対ハードネス)。

The purpose of this year's research is to report on the induction of cancer cell apoptosis by chemical compounds in recent years. In this study, the cytotoxic activities of Curcumin [1], Nocobactins NA-a [2] and NA-b [3] in selected tissues of human oral mucosa, normal oral mucosa and oral mucosa were investigated. [2] and [3] showed high tumor selectivity (cytotoxic activity)(tumor selectivity coefficient TS=80.0, 43.9), and [1] showed low tumor selectivity (TS=1.7). The effects of the formation of these compounds on the cytotoxic activity and absorption of these compounds [1-3] were investigated. The cytotoxic activity of these three compounds completely disappeared and the absorption of iron decreased. The compound Fe-[2] and Fe-[1] are separated by two atoms.また、Fe-[2]は、[2]よりも数百倍细胞伤害活性が低かった。[1, 2] Iron and steel 1:1 to determine the structure of the combination, to calculate the structure of the INDO/1 This paper proposes a putative structure for the formation of a 1:1 ratio of iron in and out of cells. This article is about the study of the relationship between [1] and [2]. In this paper, three compounds [1-3] were studied for their anti-tumor activities in vivo and in vitro. The relationship between cytotoxic activity and physical properties of compounds in oral cancer cells was studied. 5 kinds of Betulinic acid(log P, log P r^2 =0.845, solubility r^2 = 0.858), 6 kinds of Styryl chromon (water content), 20 kinds of Coumarin (log P, log P r^2 =0.756, HOMO, log P, log P r^2= 0.802, log P r^2 = 0.756, HOMO, log P r^2=0.802, log P r^2 =0.802, log P, log P r^2=0.756).

项目成果

SEIICHIRO FUJISAWA: "Kinetics of the Radical Scavenging Activity of ft -Carotene-Related Compounds"SAR and QSAR in Environmental. 15(1). 33-41 (2004)

SEIICHIRO FUJISAWA：“ft -胡萝卜素相关化合物的自由基清除活性的动力学”环境中的 SAR 和 QSAR。

Dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC) and DPPC/cholesterol liposomes as predictors of the cytotoxicity of Bis-GMA related compounds

• DOI: 10.1081/lpr-120039662
• 发表时间: 2004-01-01
• 期刊: JOURNAL OF LIPOSOME RESEARCH
• 影响因子: 4.4
• 作者: Fujisawa, S;Kadoma, Y;Yokoe, I
• 通讯作者: Yokoe, I

Kinetic radical scavenging activity and cytotoxicity of 2-methoxy-and 2-t-butyl-substituted phenols and their dimmers

2-甲氧基和2-叔丁基取代酚及其二聚体的动力学自由基清除活性和细胞毒性

• 发表时间: 2004
• 期刊: Anticancer Res 24
• 作者: Seiichiro Fujisawa;Hiroshi Terasaka;Seiichiro Fujisawa et al.;Hiroshi Terasaka et al.;S.Fujisawa;Seiichiro Fujisawa;Seiichiro Fujisawa;Seiichiro Fujisawa;S.Fujisawa et al.;Seiichiro Fujisawa et al.
• 通讯作者: Seiichiro Fujisawa et al.

Cytotoxicity of Nocobactions NA-a, NA-b and ther Ferric complexes assessed by semiempirical molecular orbital method

通过半经验分子轨道法评估 Nocobactions NA-a、NA-b 和其他铁复合物的细胞毒性

• 发表时间: 2005
• 期刊: In vivo 19(1)
• 作者: Kadoma Y.;Fujisawa S.;Ishihara M.;Fujisawa S.;Fujisawa S.;Inoue K.;Ishihara M.;Momoi K.;Sakagami H.
• 通讯作者: Sakagami H.

Functional Polyphenols and Carotenes with Antioxidative Action

具有抗氧化作用的功能性多酚和胡萝卜素

• 发表时间: 2005
• 作者: Kadoma Y.;Fujisawa S.;Ishihara M.;Fujisawa S.;Fujisawa S.;Inoue K.;Ishihara M.;Momoi K.;Sakagami H.;MARIKO ISHIHARA;SEIICHIRO FUJISAWA;SEIICHIRO FUJISAWA;SEIICHIRO FUJISAWA;SEIICHIRO FUJISAWA;SEIICHIRO FUJISAWA;Sakagami H.
• 通讯作者: Sakagami H.