高血糖下に出現する膵島外プロインスリン陽性細胞の起源と分化異常の解析

高血糖下胰岛外胰岛素原阳性细胞的起源及分化异常分析

• 批准号: 16659240
• 负责人: 小島 秀人
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Shiga University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659240/
• 关键词: プロインスリン; 糖尿病; 細胞融合; TNFα; 糖尿病性神経障害; GFP; トランスジェニック; 糖尿病合併症; 骨髄; 肝臓; β細胞

平成16年度に引き続きストレプトゾトシン(STZ)糖尿病マウス及びラットにおいて、多臓器内へ侵入する異常な骨髄由来プロインスリン陽性細胞の特徴と糖尿病性神経障害を代表とする糖尿病合併症の発現との関係について詳細な検討を行った。1、骨髄由来の異常プロインスリン陽性細胞と合併症臓器細胞との細胞融合の発見前年度の研究より、多臓器内に出現するプロインスリン陽性細胞は、高血糖下に骨髄で誘導され、他の臓器内へと侵入したものであること、さらに、強力な細胞障害因子であるTNFαを産生して組織障害に関与している可能性が考えられた。そこで、マウスインスリンプロモータにGFP遺伝子を接着し過剰発現させたMIP-GFPマウスをドナーとして、これより取り出した骨髄をレシピエントであるβ-ガラクトシダーゼ・トランスジェニック(β-gal)マウスに骨髄移植し、さらにSTZにて糖尿病を作成し、末梢神経における骨髄由来細胞の特徴を観察した。驚いたことに、プロインスリンを産生する神経細胞内にβ-galとGFPの両者、ならびにTNFαが観察され、この神経細胞は異常骨髄細胞との融合細胞であることが明らかとなった。2、細胞融合に伴う遺伝子発現異常ならびに合併症の誘導糖尿病性神経障害を持つマウスならびにラットを用いて、異常骨髄細胞と融合した神経細胞の特徴をin vitroならびにin vivoで解析した。この細胞は核内DNA量(ploidy)の増加、細胞内Ca^<2+>の代謝異常、易アポトーシスを示した。また、この融合神経細胞の出現頻度は、糖尿病の罹病期間ならびに神経障害の指標である神経伝導速度の異常の程度と平行して増加していた。この萌芽研究の成果より、異常な細胞融合現象は糖尿病合併症の発症に深く関与している可能性が明らかとなったことから、骨髄異常細胞の除去を目的とした新たな遺伝子治療研究を計画している。

In 2016, we conducted a detailed study on the relationship between diabetes mellitus (STZ) and the development of diabetic complications. 1. The origin of abnormal expression in bone marrow cells and the occurrence of cell fusion in organ cells with complications. The possibility of expression of abnormal expression in bone marrow cells, induction of bone marrow cells under hyperglycemia, invasion of bone marrow cells into other organs, production of TNFα and tissue damage was investigated. MIP-GFP gene expression was detected in the peripheral nervous system and the characteristics of bone marrow derived cells were observed. In addition, β-gal, GFP, and TNFα are detected in the neurons where progesterone is produced, and it is clear that these neurons are abnormal bone marrow cells and fused cells. 2. Cell fusion is accompanied by abnormal development of neurons, complications and induced diabetic neuroimpairment. It is characterized by abnormal bone cells and fusion of neurons in vitro and in vivo. These cells are shown to have increased DNA content (ploidy) in the nucleus, abnormal intracellular Ca^<2+> metabolism, and susceptibility to loss of energy. Moreover, the frequency of these fused neurons has increased in parallel with the degree of abnormality in the speed of nerve conduction, which is an indicator of nerve damage during the course of diabetes. The results of this embryonic research are deeply related to the development of diabetic complications and the possibility of removing abnormal cells in the bone.

项目成果

糖尿病の遺伝子治療:肝でのインスリン産生の試み

糖尿病基因疗法：尝试在肝脏中产生胰岛素

• 发表时间: 2004
• 期刊: Diabetes Frontier 15
• 作者: 青木元邦;荻原俊男;Tomoya Terashima;小島秀人(他3名)
• 通讯作者: 小島秀人(他3名)

糖尿病学2005

糖尿病学 2005

• 发表时间: 2005
• 作者: 小島秀人;藤宮峯子;木村 博
• 通讯作者: 木村 博

The fusion of bone-marrow-derived proinsulin-expressing cells with nerve cells underlies diabetic neuropathy

• DOI: 10.1073/pnas.0505717102
• 发表时间: 2005-08-30
• 期刊: PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA
• 影响因子: 11.1
• 作者: Terashima, T;Kojima, H;Chan, L
• 通讯作者: Chan, L

糖尿病の最新医療(先端医療シリーズ32)

糖尿病最新医疗护理（高级医疗系列32）

• 发表时间: 2005
• 作者: 谷澤 幸生;他
• 通讯作者: 他

In vivoベクター投与による糖尿病の遺伝子治療

通过体内载体施用进行糖尿病基因治疗

• 发表时间: 2004
• 期刊: 肝と膵 25
• 作者: 藤宮峯子;小島秀人
• 通讯作者: 小島秀人