NF-κB活性化機構を阻害するスーパーアスピリンの合成

抑制 NF-κB 激活机制的超级阿司匹林的合成

• 批准号: 16659266
• 负责人: 谷口 佳子
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659266/
• 关键词: プロスタグランジン; NF-κB; NAK; IKK; 炎症; アポトーシス

本研究はNF-kB活性化に重要な役割を持つIKKおよびIKK活性化酵素であるNAKを標的として、新規阻害剤を開発することを目的として行われた。新規阻害剤に対するシーズ化合物として、IKK阻害活性を持つアスピリンおよびJ型プロスタグランジン(PGJ)を用いた。アスピリンを基本骨格として10種類程度の誘導体を化学合成し、in vitroおよびin vivoにおいてIKK阻害活性あるいはNF-kB活性化阻害作用を検討したが、アスピリンと同等以上の阻害活性をもつ化合物は得られなかった。一方、PGJを基本骨格とした誘導体を20種類程度化学合成して上記と同様にIKK阻害活性およびNF-kB活性化阻害活性を検討したところ天然型PGJと比較して10倍程度高活性を持つ新たな誘導体が得られた。本誘導体は細胞内において、リコンビナントIKKと同様に複合体を形成するIKKに対しても阻害効果を示し、また細胞に投与するとTNF-aあるいはIL-1b刺激によるNF-kB活性化を顕著に抑制した。以上の結果から、本研究により合成された新規誘導体は天然型PGJに比較して非常に高活性を持つ薬物と考えられ、今後新たな抗炎症剤として開発することを目的に、体内動態あるいは個体レベルでの抗炎症効果等を検討していく予定である。

This study aims to develop new inhibitors for NF-kB activation by targeting IKK and IKK activating enzymes. The new inhibitor is used in the inhibition of IKK activity and in the inhibition of J-type inhibitors (PGJ) The basic structure of the inducer is chemically synthesized, in vitro and in vivo, and the inhibition activity of NF-kB is investigated. The basic PGJ was chemically synthesized at 20 different levels, and the IKK and NF-kB activity were also studied. The natural PGJ was chemically synthesized at 10-fold higher activity than the natural PGJ. This inducer inhibits the formation of IKK and IKK complexes in intracellular cells, and inhibits the activation of NF-kB in response to IL-1b stimulation. These results indicate that the synthetic new inducer has a higher activity than the natural PGJ, and the new anti-inflammatory agent has a higher activity than the natural PGJ.