後期糖化反応生成物特異的受容体を介した血液脳関門病態の解明

阐明晚期糖化产物特异性受体介导的血脑屏障病理学

基本信息

批准号：
17659160
负责人：
首藤英樹
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

血液脳関門(BBB)は脳血管内皮細胞を実体とし、その強固な密着結合および薬物輸送担体により、薬物脳移行性を制御する脳特異的機構である。このBBB機能は脳血管周囲に存在する脳ペリサイトおよびアストロサイトにより協調的に制御される。これはBBB機能が脳実質側の環境によっても調節されていることを示唆し、中枢神経疾患時における薬物の脳移行を考える際に重要な因子となる。病態時におけるBBB機能変化を明らかにすることは、病態依存的な薬物脳移行に基づく副作用発現の回避およびそれを指向した創薬研究において必要不可欠である。しかし、BBB病態を外挿しうる有用な実験系は確立されていない。そこで、病態特異的な機能変異分子によるBBB機能調節異常の実験系を樹立し、その分子機構を解明すべく本研究を計画した。昨年度は、脳ペリサイトがTGF-βを介してBBB機能維持に寄与していること、後期糖化反応生成物(AGE)がその特異的受容体(RAGE)を介してBBB機能を低下させることを明らかとした。本年度は、炎症病態のBBB機能に及ぼす影響について特に脳ペリサイトに焦点を当て調べた。研究成果は以下のとおりである。Lipopolysaccharide(LPS)誘発炎症モデルマウスにおける脳血管内皮細胞およびペリサイトの形態変化を免疫組織学的に観察した。炎症モデルマウスの脳では、血管内皮細胞・基底膜層からペリサイト構造の一部が離脱あるいは基底膜層内におけるペリサイト構造の配列異常が観察された。LPS投与後24時間ではさらに基底膜の破綻も観察された。以上、炎症病態下ではBBB構成細胞である脳ペリサイトの形態異常が惹起され、薬物の中枢移行性が上昇する可能性が示唆された。メタボリックシンドロームでは慢性炎症が誘発される。炎症病態におけるRAGE変動が明らかになれば、生活習慣病のBBB病態解明に迫ることができるだろう。

血脑屏障（BBB）是一种大脑特异性机制，可通过其血管内皮细胞调节药物 - 脑过渡，作为其牢固的紧密连接和药物传输载体。该BBB功能由位于大脑血管周围的脑周细胞和星形胶质细胞协调。这表明BBB功能也受到脑实质环境的调节，并且在考虑中枢神经系统疾病期间药物的大脑转移时是一个重要因素。识别病理过程中BBB功能的变化对于避免基于病理依赖的药物脑过渡以及旨在这样做的药物发现研究的副作用至关重要。但是，尚未建立有用的实验系统，可以推断BBB病理。因此，我们通过致病功能突变体分子建立了一个实验系统，以实验BBB功能失调，并计划了这项研究以阐明分子机制。去年，据显示，脑周细胞有助于通过TGF-β维持BBB功能，并且晚期糖化反应产物（AGES）通过其特定受体（RAG）降低了BBB功能。今年，我们调查了炎症病理学对BBB功能的影响，尤其是脑周细胞。研究结果如下：通过免疫组织化学观察到了脂多糖（LPS）诱导的炎症的小鼠模型（LPS）诱导的炎症模型的脑血管内皮细胞和周细胞的形态变化。在炎症模型中小鼠的大脑中，观察到基底膜层内的细胞和基底膜层的一部分周围结构与基底膜层脱离。此外，在LPS给药后24小时后，地下室膜塌陷。这表明，在炎症病理学中可能会出现脑周细胞的形态异常，即BBB - 抑制细胞，并且可能会增加药物的中心迁移。代谢综合征诱导慢性炎症。如果揭示了炎症病理学的愤怒波动，则可以探索与生活方式相关疾病中BBB的病理。

项目成果

期刊论文数量（4）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Inhibition of transforming growth factor-β production in brain pericytes contributes to cyclosporine A-induced dysfunction of the blood-brain barrier

抑制脑周细胞中转化生长因子-β的产生导致环孢素 A 诱导的血脑屏障功能障碍

DOI：
发表时间：
2007
期刊：
Cell.Mol.Neurobiol 27(3)
影响因子：
0
作者：
Takata F;et. al.
通讯作者：
et. al.

Brain pericytes contribute to the induction and up-regulation of blood-brain barrier functions through transforming growth factor-beta production.

脑周细胞通过转化生长因子-β 的产生，有助于诱导和上调血脑屏障功能。

DOI：
发表时间：
2005
期刊：
Brain Res 1038
影响因子：
0
作者：
Dohgu;S. et al.
通讯作者：
S. et al.

An Inhibitory Role of Nitric Oxide in the Dynamic Regulation of the Blood-Brain Barrier Function

DOI：
10.1007/s10571-007-9139-z
发表时间：
2007-02
期刊：
Cellular and Molecular Neurobiology
影响因子：
4
作者：
A. Yamauchi;S. Dohgu;T. Nishioku;H. Shuto;M. Naito;T. Tsuruo;Y. Sawada;Y. Kataoka
通讯作者：
A. Yamauchi;S. Dohgu;T. Nishioku;H. Shuto;M. Naito;T. Tsuruo;Y. Sawada;Y. Kataoka