選択的エストロゲン受容体調節薬の組織特異的な分子制御機構

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ホルモン補充療法の意義は、心・血管疾患への一次予防を目的とした前方視的大規模無作為臨床試験であるWomen's Health Initiativeの結果以降再考されている。WHIの結果に関しては種々の解釈がある。黄体ホルモンであるMPAは、血管内皮においてエストロゲンによる一酸化窒素の産生・分泌作用を抑制し、またエストロゲンによる乳癌の発症を助長することが明らかとなってきた。そこで、次世代のホルモン補充療法として、子宮内膜癌の発症予防のための黄体ホルモン併用の必要でない、また乳癌の発症を助長しない、選択的エストロゲン受容体調節薬であるラロキシフェンが注目されている。ラロキシフェンは乳腺細胞においてはエストロゲンアンタゴニストとして、血管内皮・平滑筋においてエストロゲンアゴニストとして作用するがその詳細な分子機構は不明である。乳腺細胞および血管内皮・平滑筋細胞においてラロキシフェンがエストロゲン受容体に結合した後どのco-regulatorをリクルートし、どの標的遺伝子に作用するのかを、我々が最近開発し特許を得た、プロモーターマイクロアレイを用い明らかにした。本年度は、解析された遺伝子、エストロゲン受容体、およびco-activatorに対するsiRNAをヒト乳癌細胞株MCF-7細胞,ヒト臍帯静脈内皮細胞HUVECおよびヒト血管平滑筋細胞に導入し、それらの発現をノックダウンし、ラロキシフェン添加による生物反応が抑制されることを確認した。