卵巣癌の薬剤耐性化機構の解明と耐性化に関与する分子を標的とする治療法の開発

シスプラチン耐性および感受性マウス卵巣癌モデル、タキソール耐性および感受性マウス卵巣癌モデルを用いて、シグナル伝達関連因子のERK経路およびPI-3 kinase-Akt経路さらにアポトーシス関連因子のBADを遮断する薬剤および遺伝子投与によりシスプラチンおよびタキソールの感受性の変化を検討した。ERK経路を遮断するPD98059(100mg/kg)およびPI-3 kinase阻害剤であるLY294002(100mg/kg)をシスプラチンもしくはタキソールと併用し週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対して感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルはタキソールに対して感受性を示すようになった。Aktの活性化部分を消失させた遺伝子dominant negative Akt15μgと200nmolのliposome合計200μlをシスプラチンもしくはタキソールと併用し、週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対して感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルはタキソールに対して感受性を示すようになった。BADのERK経路とPI-3 kinase-Akt経路よりのリン酸化部分を消失させた遺伝子dominant negative BAD15μgと200nmolのliposome合計200μlをシスプラチンもしくはタキソールと併用し、週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対してdominant negative Akt遺伝子導入に比較しより感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルもタキソールに対してAkt遺伝子導入に比較しより感受性を示すようになった。

シスプラチン耐性および感受性マウス卵巣癌モデル、タキソール耐性および感受性マウス卵巣癌モデルを用いて、シグナル伝達関連因子のERK経路およびPI-3 kinase-Akt経路さらにアポトーシス関連因子のBADを遮断する薬剤および遺伝子投与によりシスプラチンおよびタキソールの感受性の変化を検討した。ERK経路を遮断するPD98059(100mg/kg)およびPI-3 kinase阻害剤であるLY294002(100mg/kg)をシスプラチンもしくはタキソールと併用し週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対して感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルはタキソールに対して感受性を示すようになった。Aktの活性化部分を消失させた遺伝子dominant negative Akt15μgと200nmolのliposome合計200μlをシスプラチンもしくはタキソールと併用し、週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対して感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルはタキソールに対して感受性を示すようになった。BADのERK経路とPI-3 kinase-Akt経路よりのリン酸化部分を消失させた遺伝子dominant negative BAD15μgと200nmolのliposome合計200μlをシスプラチンもしくはタキソールと併用し、週3回腹腔内投与すると、シスプラチン耐性マウス卵巣癌モデルはシスプラチンに対してdominant negative Akt遺伝子導入に比較しより感受性を、またタキソール耐性マウス卵巣癌モデルもタキソールに対してAkt遺伝子導入に比較しより感受性を示すようになった。