カテプシン-Lプロモーターの薬剤応答配列を標的とした歯肉増殖症の治療法開発

开发针对组织蛋白酶-L启动子的药物反应元件的牙龈增生治疗方法

• 批准号: 17659657
• 负责人: 西村 英紀
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Hiroshima University (2006)Okayama University (2005)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659657/
• 关键词: 薬物性歯肉増殖症; カテプシンーL; IL-6; MCP-1; 歯肉線維芽細胞; HLAクラスII; FAK; ルテオリン; ニフェジピン; サイクロスポリンA; フェニトイン; 歯肉増殖症; プロテインマイクロアレイ; DAPK; カテプシン; アポトーシス

薬物性宙肉増殖症の病巣局所には細胞外基質が多量に蓄積し、病変歯肉組織は高度に線維化している。申請者らは過去に、本疾患を惹起する3種類の薬剤すべてが歯肉線維芽細胞においてライソゾーム酵素カテプシンーLの活性を遺伝子の転写レベルで抑制することを報告した(Nishimura F et al.,Am J Pathol,2002)。カテプシンーLは炎症性サイトカインーIL-6やMCP-1によってその遺伝子発現が調節されていると言われている。そこで、歯肉線維芽細胞においてIL-6やMCP-1を発現'させるモデルとしてHLAクラスII抗原を介した刺激を用い、これらサイトカインの調節機構を明らかにした。歯肉線維芽細胞上のHLAクラスII抗原はfocal adhesion kinase(FAK)と会合しており、HLAクラズII抗原を介した刺激でFAKがリン酸化を受け、IL-6やMCP-1が産生されることを明らかにした。FAKのリン酸化を特異的に阻害するといわれるルテオリンを作用させると、FAKのリン酸化が濃度依存性に抑制されるとともに、 HLAクラスII抗原を介した刺激によって誘導されるIL-6やMCP-1の産生量が低下した。これらのことからルテオリンによる歯肉線維芽細胞中のFAKリン酸化阻害作用が、梅肉増殖症惹起薬剤の作用と類似の効果を及ぼすことで結果的にカテプシンーL活性が抑制され、細胞外基質が蓄積する可能性が示唆された。これら3種類の薬剤はいずれも細胞内へのカルシウムイオンの流入を阻害することが知られている。今後、ルテオリンによるFAKリン酸化阻害作用がカルシウムイオンの流入阻害を介したものかどかを確認する必要がある。

Physical characteristics of the disease caused by the accumulation of extracellular matrix, disease tissue is highly linear The applicant reported on the inhibition of the activity of three kinds of enzymes in the past and the causes of this disease (Nishimura F et al., Am J Pathol,2002)。IL-6 and MCP-1 are involved in the regulation of gene expression in inflammatory cells. The expression of IL-6 and MCP-1 in human umbilical cord cells was detected by HLA II antigen, and the regulatory mechanism of HLA II antigen was revealed. HLA II antigen on human umbilical cord cells is associated with focal adhesion kinase(FAK), which is stimulated by HLA II antigen, and IL-6 and MCP-1 are produced. FAK acidification is a concentration-dependent inhibitor of IL-6 and MCP-1 production induced by HLA II antigen. The inhibition effect of FAK acidification in cultured cells and the similar effect of prolactin inducing agents and the possibility of inhibition of FAK acidification activity and accumulation of extracellular matrix in cultured cells were also discussed. These three kinds of chemicals are contained in the intracellular membrane and the inflow of the membrane is blocked. In the future, it is necessary to confirm whether the FAK acidification barrier effect of the liquid phase is stable or not.

项目成果

薬物性歯肉増殖症誘発薬剤はDAPK(death-associated protein kinase)活性を抑制する

诱导牙龈增生的药物会抑制 DAPK（死亡相关蛋白激酶）活性

• 发表时间: 2006
• 期刊: 日本歯周病学会会誌 48巻(春季特別号)
• 作者: Ayako Yamada;Yuki Nakamura;Daigo Sugita;Shinya Shirosaki;Tadahiro Ohkuri;Hideo Katsukawa;Kazuaki Nonaka;Toshiaki Imoto;Yuzo Ninomiya;Haruaki Hayasaki et al.;Noriko MURAOKA et al.;Noboru Yamaguchi et al.;Ieyoshi Kobayashi et al.;Satoshi FUKUMOTO et al.;Yoshizawa S et al.;岡田祐佳 他
• 通讯作者: 岡田祐佳 他

Focal adhesion kinase(FAK)mediates human leukocyte histocompatibility antigen(HLA) CLASS II-induced signaling in gingival fibroblasts.

粘斑激酶 (FAK) 介导人类白细胞组织相容性抗原 (HLA) II 类诱导的牙龈成纤维细胞信号传导。

• 发表时间: 2007
• 期刊: Journal of Periodontal Research (In press)
• 作者: 三井将;小林誠;ら;Shoji Nishio;Yuji Ohtsuki;Yasushi Uemura;Hideki Ohyama;Tian-Yi Liu;Hideki Ohyama;Yuka Okada;Yuji Ohtsuki;Yasushi Uemura;Hideki Ohyama;Tian-Yi Liu;Hideki Ohyama;Yuka Okada;Kazu Takeuchi-Hatanaka;Hideki Ohyama;Tian-Yi Liu;Yasushi Uemura;Sayuri Yoshizawa;Koji Yamanegi;Koji Yamanegi;脇本 栄子;中正 恵二;中正 恵二;Sayuri Yoshizawa;Koji Yamanegi;Koji Yamanegi;Sayuri Yoshizawa
• 通讯作者: Sayuri Yoshizawa