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ヒストンアセチル化酵素の心筋ミトコンドリア形成と細胞生存維持における役割の解明

阐明组蛋白乙酰转移酶在心脏线粒体形成和维持细胞存活中的作用

基本信息

批准号：
18659227
负责人：
桑原宏一郎
金额：
$ 2.11万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至无数据
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18659227/
关键词：
心不全ミトコンドリア機能心筋細胞死 p300

项目摘要

Adultの心臓においてp300活性抑制が心不全発症にどのような影響を及ぼすかを探るためC/H3 domainを欠失した優勢抑制型p300(DNp300)をalpha-MHCプロモーターを用いて心筋特異的に発現したトランスジェニックマウス(DNp300Tg)を作成したところ、左心室内腔の拡大および心収縮率の低下を認めた。心筋における心筋胎児型遺伝子発現をreal-time PCRにて検討したところ、ANPやBNPなどの心筋胎児型遺伝子は亢進しており、生体におけるこれら遺伝子の病的な発現亢進に対してp300はdispensableであることが示唆された。電子顕微鏡にて心筋細胞の微細構造を観察したところ、筋線維の変性と共にミトコンドリアの数の著明な増加とサイズの縮少をみとめ、複数のミトコンドリア関連遺伝子の発現が著明に低下しており、これらミトコンドリア遺伝子のマスターレギュレーターであるPGC-1alphaの発現も低下していた。実際、DNp300はMEF2によるPGC-1alphaプロモーター発現を阻害した。またPGC-1alpha自身もp300と複合体を形成して遺伝子転写を亢進させることが知られているが、DNp300はPGC-1alphaの転写亢進作用も阻害した。DNp300Tgではミトコンドリア機能の低下が認められ、また明らかなオートファゴゾーム形成が認められ、Cathepsin DやLC3の発現亢進も認められたことから、このマウスではオートファジーの亢進が心筋細胞死に関与している可能性が示唆された。以上の結果より成獣心筋細胞においてp300はPGC-1alphaを介して、特異的にミトコンドリア機能維持に関与しており、オートファジーの亢進による細胞死を抑制していることが明らかとなった。これら研究内容は2007年日本心不全学会学術集会、2007年日本循環器学会学術集会にて発表し、また現在論文投稿準備中である。

Adult cardiac arrest p300 activity inhibition is associated with cardiac insufficiency, and C/H3 domain deficiency is associated with a dominant inhibition of p300(DNp300) alpha-MHC domain. The real-time PCR detection of cardiac myeloid-type gene, ANP, BNP, and cardiac myeloid-type gene hyperactivity in vivo, and the hyperactivity of gene disease detection in vivo were investigated in response to p300 and dispensable. Microscopic observation of the fine structure of cardiac muscle cells by electron microscopy shows that the variation of muscle line dimensions increases the number of muscle cells and decreases the number of muscle cells. The occurrence of multiple muscle cells and related molecules decreases the alpha of PGC-1. In fact, DNP300 is a barrier to MEF2 development. PGC-1alpha itself is a complex formed by DNP300, which is known to inhibit the hyperactivity of PGC-1alpha. DNP300 Tg is the first time that the function of the heart muscle cell is reduced, and the possibility of the heart muscle cell death is also indicated. The above results indicate that PGC-1 alpha is the most important factor in the maintenance of cell death in adult cardiac muscle cells. The contents of this research are presented at the 2007 Japan Heart Failure Society Academic Conference, the 2007 Japan Circulator Society Academic Conference, and the current paper submission preparation.