心筋細胞の最終分化に関わる転写調節機構の解明

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昨年までの研究において、ANP、BNP、α-skeletal actinといった複数の心筋胎児型遺伝子の発現を転写抑制因子NRSFがヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)との複合体形成を介して制御していることを報告した。さらにNRSFの心筋細胞形質維持における役割を生体内において検討するため、優勢抑制変異型NRSFを心筋細胞特異的に発現するトランスジェニックマウスを作製し、NRSFが生体でも胎児型遺伝子の発現調節に関与することを確認した。このマウスは人の拡張型心筋症類似の病態を示し、突然死することから、本年度はさらにその死亡原因の詳細な解析を引き続きおこなった結果、このマウスでは不整脈が起こりやすく、心室性頻拍にて死亡することを明らかにした。またgene chipにて網羅的に遺伝子発現変化を検討し、このマウスでは胎児期の心室筋に発現するHCNおよびT型カルシウムチャンネルが発現亢進していることを突き止めた。これらチャンネルは胎児期心室筋に発現するが生後はその発現が低下し、心不全などの病的状態で再発現し不整脈の発生に関与することが知られていることから、NRSFはこれら胎児型イオンチャンネルの発現調節を介して、分化した心室筋の電気生理学的形質の維持に関与していることが示唆された(現在投稿準備中)。さらに、NRSFの心筋機能調節機構に関しても検討し、NRSFがクラスIHDACのみならずクラスIIHDACとも会合しており肥大シグナルによるクラスIIHDACの核外移行がNRSFの転写抑制機能の低下につながっている可能性も見串した(現在投稿準備中)。以上よりNRSFが複数の胎児型心筋遺伝子の発現調節を介して、心筋細胞の形質維持に重要な役割を果たしていることが示され、また肥大シグナルによるクラスIIHDACとの解離によるその機能低下が心不全・突然死発症に関与している可能性が示唆された。