Evolution of the antibody repertoires to rhinoviruses and house dust mites in relation to asthma inception and persistence: A high-resolution analysis in humans and mice

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Rhinovirus (RV) -Infektionen und Allergien gegen Hausstaubmilben sind der Hauptauslöser für Atemwegsobstruktion und akute Asthmaexazerbationen im Vorschulalter. RV (Gattung Enterovirus) umfasst über 160 Serotypen, die in 12 Arten zusammengefasst sind, von denen RV-A, RV-B und RV-C mit den Atemwegen assoziiert sind. Kürzlich durchgeführte Querschnittsstudien legten nahe, dass nur einige RV-Serotypen mit schweren Atembeschwerden und Asthma-Exazerbationen in Verbindung gebracht werden können. Die genaue Identifizierung dieser Serotypen in Geburtskohortenstudien steht noch aus, ist jedoch unerlässlich um Impfstoffe und Strategien zur Immunprävention gezielt zu entwickeln. Hingegen konnten wir die molekulare Entwicklung der IgE-Antwort auf Hausstaubmilben und ihre Verbindung zu allergischer Rhinitis und Asthma bei Kindern mit Hausstaubmilbenallergie kürzlich präzise beschreiben. Im vorliegenden Projekt werden wir (1) prüfen, ob die Antikörperantwort auf RV in der frühen Kindheit mit einem homogenen, einfachen (Mono-Oligo) Molekülmuster beginnt und allmählich poly-molekular, sowie stark heterogen wird; (2) die Entwicklung von Antikörperantworten auf RV-B-Zell-Epitope und ihre wechselseitige Beziehung zu Anti-Hausstaubmilbenantikörpern untersuchen; (3) serologische Biomarker, im Sinne von Antikörperantworten auf (sub-) molekularer Ebene, zur Vorhersage der klinischen Entwicklung / Persistenz von Atemstörungen in der frühen Kindheit identifizieren. Zu diesem Zweck werden wir die Entwicklung der IgG-Antworten auf RV-Antigene bei den Teilnehmern einer großen Geburtskohorte (Multizentrische Allergiestudie - MAS) untersuchen. Die erzielten Ergebnisse werden wir mit Risikofaktoren und anderen Determinanten (z.B. Atopie, Allergenexposition), sowie mit den parallel entwickelten IgG- und IgE-Antworten auf ein umfassendes Panel von Hausstaubmilben-Allergenmolekülen in Beziehung setzen. Die durch diese Beobachtungsanalyse beim Menschen entstehenden Hypothesen werden in Mausmodellen für RV-Infektionen und hausstaubmilbeninduziertes Asthma experimentell verifiziert. Hierfür werden wir die Antikörperproduktion gegen einzelne RV-Proteine und -Peptide nach einzelnen/ wiederholten Infektionen in Mäusen untersuchen. Darüber werden wir den Einfluss solcher Infektionen auf die Antikörperreaktionen auf Hausstaubmilben untersuchen, insbesondere im Hinblick auf mögliche synergistische Interaktionen. Tierversuche werden dazu beitragen, unsere Beobachtungen beim Menschen zu interpretieren und ihre zugrundeliegenden Mechanismen unter kontrollierten Umwelteinflüssen zu untersuchen. Parallel dazu wird ein hochdimensionales Immunprofil von pulmonalen und zirkulierenden B-Zellen in virusassoziiertem experimentellem Asthma mittels Massenzytometrie (CyTOF) neue Hypothesen erzeugen. Zusammenfassend soll dieses Projekt neue präventive und immuntherapeutische Strategien für Atemnot und Asthma in der Kindheit entwickeln.