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アルツハイマー病の脳からのAΒ排泄障害はAΒ全身クリアランスの障害と関連する

阿尔茨海默病患者大脑 Aβ 排泄受损与 Aβ 系统清除受损有关

基本信息

批准号：
20650054
负责人：
冨満弘之
金额：
$ 2.18万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

まず我々は,酸化ストレスマウス(Ttpa^<-/->マウス)では酸化ストレスによって全身Aβクリアランスが障害されているかをin vivoで直接的に検証するため,マウス頚静脈から[^<125>I]Aβ_1-40を5_μCi注射した後,1分後から360分後まで経時的に尾静脈より採血しトリクロロ酢酸(TCA)沈殿後にシンチレーションカウンターにて[^<125>I]を測定することにより,血中Aβクリアランスを定量した.[^<125>I]Aβ_1-40のtotalbody clearanceは2ヶ月齢のwild typeマウスと25ヶ月齢のwild typeマウスを比べると19.4%の減少を認めるのに比べ,25ヶ月齢のTtpa^<-/->マウスでは酸化ストレスのために更に39.9%減少した.この実験により,我々がこれまでに想定してきたように脳から血液へのAβクリアランスのみならず(今回の結果とともに論文投稿中),酸化ストレスによって血中からのAβクリアランスも低下していることが証明された.そこで,血中Aβのクリアランスを規定している主要臓器は肝臓であるため,全身でのAβクリアランス低下を認めた原因の検索のため,肝臓でAβの取り込みを担っている蛋白であるLRP-1をTtpa^<-/->マウス肝臓の粗膜分画と細胞膜分画とのそれぞれにおいて定量した.粗膜分画ではLRP-1の減少は認めず,肝臓でのLRP-1の発現量は低下していないと思われたが,細胞膜分画でのLRP-1の発現量は低下しており,肝臓で発現したLRP-1の膜へのtraffickingが酸化ストレスにより障害されていると考えられた.また,酸化ストレスが血中Aβのクリアランスを障害しマウス血漿Aβが増加する原因として,上記の他にも血中のAβ結合蛋白の変化の可能性が考えられる.そこで,Ttpa^<-/->マウスとwild typeマウスとの血漿でAβ結合蛋白であるApolipoproteinE,transthyretinをWestern blottingにより定量したが,それらの量的な変化は認めなかった.以上の結果より,酸化ストレス下においてAβの肝臓における体外への排泄が障害され,それ故に血中Aβ増加が惹き起こされていることを証明した.即ち孤発性アルツハイマー病の新たな病態として「酸化ストレスによる肝臓LRP機能障害」を発見したため,この内容で論文を投稿(Journal of BiologicalChemistry)し,現在revise中である.

In vivo, we measured the concentration of A β <125>in the tail vein after 5 μCi injection of Aβ_1-40 and 360 min after TCA <125>precipitation. [^<125>I]Aβ_1-40 totalbody clearance decreased by 19.4% from 2 months to 25 months to 39.9% from 2 months to 25 months. This paper is submitted to the author, who is trying to determine whether the A β in the blood can be reduced by acidification (the results of this paper). The main organ of Aβ in the blood is the liver. The main organ of A β in the whole body is the liver. The main organ of A β in the whole body is the liver. LRP-1 was found to decrease in the membrane fraction, and LRP-1 was found to decrease in the liver membrane fraction. The reasons for the increase of Aβ in plasma due to acidification and the possibility of Aβ binding protein in plasma due to acidification are discussed.そこで,Ttpa^<-/->マウスとwild typeマウスとの血浆でAβ结合蛋白であるApolipoproteinE,transthyretinをWestern blottingにより定量したが,それらの量的な変化は认めなかった. The above results demonstrate that Aβ in serum increases due to in vitro excretion of Aβ in the liver. This paper was submitted to the Journal of Biological Chemistry and is now in revision.