レプトマイシンBによる潜在致死損傷の修復阻害機構

瘦霉素B抑制潜在致死损伤修复的机制

• 批准号: 04808033
• 负责人: 佐々木 弘
• 金额: $ 0.96万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1992
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1992 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-04808033/
• 关键词: 潜在致死損傷; レプトマイシンB; 修復阻害; 核マトリックス; Crml蛋白

レプトマイシンB(Leptomycin B:LMB)は放線菌Streptomyces sp.ATS1287が産生する抗真菌性抗生物質で,化学的にはラクトン環を有する長鎖不飽和脂肪酸であり,これまで分裂酵母や哺乳動物細胞の増殖をG_1およびG_2期で阻止しG_0期に導入する作用があることが報告されていた。一般に放射線照射後細胞を増殖抑制状態に保つと潜在的致死損傷(PLD)が回復し生残率が上昇するが,X線を照射した細胞(ハムスターBHK)をLMB処理すると逆に致死が著しく促進されるのを見いだした。LMBの致死促進効果は細胞毒性が殆ど無い非常に低い濃度(0.05〜2ng/ml)でも認められ,致死促進の程度は線量に依存し,非同調細胞に6Gy照射した場合,生残率は約1/10(約0.05→0.005)に低下した。なお,生残率が最低値に達するに要する処理時間はLMB濃度に依存し,2ng/mlでは約30分,0.05ng/mlでは約8時間かかり,濃度が低いほど長時間を要する。また照射からLMB処理までの時間間隔が長くなるにつれ致死促進効果は小さくなる。6Gy照射2ng/mlLMB処理では約8時間以上たつとLMBの致死促進効果は無くなる。このことは,ほっておくと修復されるはずのPLDがLMB処理により修復不能になることを意味する。すなはち,LMBの致死促進効果はPLD修復阻害による。なお同様な効果が他の細胞(HeLa,HMV-1など)でも見られる。LMBは不飽和脂肪酸であるので,そのPLD修復阻害は核マトリックス(核骨格)への作用が考えられたが,LMBの標的分子は染色体の構造維持に関与しているCrml蛋白(Chromosome Region Maintenance)であるとする新しい知見(Yoshida & Beppu:未発表)はその可能性を支持している。LMBのPLD修復阻害機構として,染色体高次構造の乱れによる修復不能化が考えられる。LMBの致死促進効果が照射前処理でも見られることもこの仮説と予盾しない。現在,LMBにより核マトリックスの変化が実際に生じているかどうかを検討している。

Leptomycin B(LMB) produces antifungal antibiotics from Streptomyces sp. ATS1287, and has long-locked unsaturated fatty acids in the chemical ring, which prevent the introduction of G_1 and G_2 phases of mitotic yeast and mammalian cell proliferation. In general, the proliferation inhibition state of cells after radiation irradiation is maintained, and the recovery rate of potential lethal damage (PLD) is increased. In addition, X-ray irradiated cells (BHK) are treated with LMB, and the reverse lethal damage is promoted. The lethal enhancement effect of LMB was almost non-existent at very low concentrations (0.05 ~ 2 ng/ml), and the degree of lethal enhancement depended on the dose. When the cells were irradiated with 6Gy, the survival rate was about 1/10(about 0.05→0.005). The minimum residual yield is dependent on the concentration of LMB. The treatment time is about 30 minutes for 2 ng/ml and about 8 minutes for 0.05 ng/ml. The concentration is low for a long time. The time interval between irradiation and LMB treatment is long and the lethal effect is small. 6Gy irradiation with 2 ng/ml LMB for more than 8 days This means that the PLD cannot be repaired without LMB processing. LMB's lethality promotion effect is the same as PLD's repair inhibition effect. HeLa,HMV-1, etc. The role of LMB in the prevention of PLD repair by unsaturated fatty acids in the Maintenance of Chromosome structure supports the possibility that LMB target molecules are involved in the maintenance of chromosome structure. The repair mechanism of PLD in LMB was studied. LMB's lethality promotion effect is pre-irradiation treatment. Now, the LMB has changed from a nuclear power plant to a nuclear power plant.

项目成果

沢田 昭三・佐々木 弘: "放射線生物学" 通商産業研究社, 131 (1992)

Shozo Sawada和Hiroshi Sasaki：《放射生物学》国际贸易产业研究所，131（1992）

H.Sasaki,M Yoshida and T.Beppu: "Leptomycin B-Induced Fixation of X-Ray-Related Potentially Lethal Damage." Radiation Research. 129. 163-170 (1992)

H.Sasaki、M Yoshida 和 T.Beppu：“瘦霉素 B 诱导的 X 射线相关潜在致命损伤的固定。”

佐々木 弘: "染色体高次構造の変化と潜在致死損傷(PLD)の固定:総説" 放射線生物研究. 26. 199-213 (1992)

Hiroshi Sasaki：“染色体构象的变化和潜在致死损伤 (PLD) 的固定：综述”放射生物学研究 26. 199-213 (1992)。

佐々木 弘: "X線誘発潜在致死損傷の固定化機構:染色体高次構造変化の関与" 医学のあゆみ. 162. 925- (1992)

Hiroshi Sasaki：“X 射线引起的潜在致命损伤的固定机制：染色体构象变化的参与”医学史 162. 925- (1992)。