回転異性を有する薬物の合成とその作用配座解析

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申請者らは,抗炎症作用を有する薬物の合成研究の途上,2-aryl置換インドリン系化合物の簡易合成法を確立した.その際,置換基の種類によっては室温で単離可能な新規回転異性体が生成することを発見した.本研究においては,まず2位に各種aryl基を導入した1-acyl-2-aryl誘導体を合成し,回転異性の有無を検索した.その結果,単環性aryl基の場合,室温で安定な回転異性体は単離できなかったが,naphtylなどの二環性aryl基の場合,6種の4-置換benzoyl体において回転異性体を単離することができた.各異性体について回転障壁とacyl置換基効果について速度論的検討を行い,自由エネルギーとHammet置換基定数との間に相関が認められた.次に,3対の回転異性体の単結晶X線解析を実施した.その結果,acyl基の電子受容性と配座変化(環間距離)に著しい相関が認められた.配座変化の本質については芳香環間のdonor-acceptorあるいは電荷移動相互作用の観点からシミュレーション法を含む分子軌道論的検討を行っている.本研究で得られた化合物群は抗炎症剤インドメタシンの主要構造を有しているが,回転異性と生物活性との関係についてはほとんど知られていない.現在,血管新生阻止活性をはじめとする生物活性について検討中である.