心不全治療の新しい標的としての増殖因子HB-EGF

生长因子HB-EGF作为心力衰竭治疗的新靶点

• 批准号: 14657169
• 负责人: 堀 正二
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657169/
• 关键词: 心肥大; 心不全; 増殖因子; プロセシング; 遺伝子改変マウス

本研究はEGFファミリー増殖因子であるHB-EGFの心臓における作用と心肥大、心不全のメカニズムの解明、治療への応用を目的に開始された。7回膜貫通型受容体のリガンドであるカテコラミンやアンジオテンシンなどは心肥大をきたすことが知られている。我々はこの心肥大シグナルの過程において、心筋細胞上の膜結合型HB-EGFの遊離が重要な働きをすることを見出した。このことはHB-EGFの遊離阻害をきたす薬剤KBR-7785やHB-EGFの中和抗体により上記生理活性物質の心肥大シグナルが一部阻害されたことにより示された。そこで本年はHB-EGFの遺伝子欠損マウスを作成し心臓の発生、機能に与える影響を検討した。全身でHB-EGFを欠損したマウス(HB-EGF-/-マウス)は意外なことに心臓のみに表現型が現れた。HB-EGF-/-マウスは野生型マウスに比し、心不全をきたし、早期に死亡した。心臓超音波検査では生後約8週ごろより徐々に心臓内腔の拡大および心室壁運動の低下をきたした。組織では心筋の変性像が見られたが炎症細胞浸潤等は見られず、ヒト拡張型心筋症に類似した組織像であった。以上のことよりHB-EGFは心肥大のシグナルにかかわる因子であるがその欠損は逆に心臓の代謝障害をきたすことが示された。このことはHB-EGFの心筋細胞維持における重要性を示唆しており、心不全の病態にも関与することが予想される。今後はこのマウスを使用しさらに心不全の病態解析をおこなうとともに、心筋生存因子としての機能を有するとおもわれるHB-EGFの心不全治療への応用を検討していく予定である。

This study is aimed at clarifying the role of EGF in the development of cardiac hypertrophy and cardiac insufficiency. 7. The membrane penetration type receptor has a large diameter. We found that the membrane bound HB-EGF was important in the process of cardiac hypertrophy and in the dissociation of HB-EGF from cardiac muscle cells. This is the first time that HB-EGF has been released. KBR-7785 and HB-EGF neutralizing antibodies have been used to inhibit the release of HB-EGF. This year, we will discuss the development, function and impact of HB-EGF's genetic damage. The expression of HB-EGF is abnormal. HB-EGF-/- Cardiac ultrasound examination showed that the heart cavity was enlarged and the ventricular wall motion was decreased about 8 weeks after birth. Tissue changes such as inflammatory cell infiltration can be seen in the heart and tendons, and tissue changes similar to those in dilated cardiomyopathy can be seen. The above results show that HB-EGF has a negative effect on metabolism. The importance of HB-EGF in the maintenance of cardiac muscle cells is discussed in this paper. In the future, the use of HB-EGF in the treatment of cardiac insufficiency will be discussed in the context of the analysis of cardiac insufficiency.

项目成果

Seiji Takashima, Hori Masatsugu et al.: "Heparin-binding EGF-like grwoth factor and ErbB signaling is essential for heart function"Proceedings of the National Academy of Science of the USA. 100. 3221-3226 (2003)

Seiji Takashima、Hori Masatsugu 等人：“肝素结合 EGF 样生长因子和 ErbB 信号对于心脏功能至关重要”美国国家科学院院刊。