ゲノムインプリンティング制御によるCYP3A4発現・機能の個人間変動解析

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本年度は、CYP3A4に注目して以下の検討を行った。1.代謝活性が既知のヒト肝サンプルを使用し、CYP3A4遺伝子全領域、3'下流域、50kbに渡り、多型解析を実施した。その結果、50箇所以上の変異を同定したが、いずれも活性との関連は見られなかった。しかし、その中より日本人、白人、黒人、いずれの人種にも共通の頻度の高い3種類の変異を選択し以下を検討した。2.培養リンパ芽球より抽出したRNAサンプルを使用し、CYP3A4遺伝子の発現状況を確認したところ、片側アレルの発現を確認した。しかし、両親の情報より、インプリンティング制御による発現制御を直接受けるものではないことが示唆された。3.上記変異をマーカーに、ヒト肝サンプルでのアレル発現パターンとmRNA量、および活性との関連を評価した。その結果、両者には良好な相関を認めた。以上の検討より、CYP3A4遺伝子はインプリンティング制御を受けないものの、エピジェネティクな制御を受け、その程度により活性が異なることが示唆された。CYP3A4活性の個人差の原因が明らかにされる可能性があり、早急な臨床応用を行うべきである。