薬物トランスポーター遺伝子情報を駆使したリウマチ治療薬の個別適正化使用

利用药物转运蛋白基因信息优化类风湿关节炎药物的个体使用

基本信息

批准号：
20659023
负责人：
家入一郎
金额：
$ 2.05万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Challenging Exploratory Research
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究を通して、多くの知見が得られたが、薬効に重要なMTX赤血球動態に絞り、成果報告する。遺伝子多型解析の対象はRFC1、BCRP、FPGS、GGHとした。赤血球中のMTX-PG_s濃度と、抗リウマチ効果の指標であり疾患活動性を表すDAS28との関連を検討したところ、MTX-PG_4, PG_5が検出された患者群で重篤率が低かった。MTX-PG_4, PG_5が検出された患者群でスコアが低い傾向が認められ、抗リウマチ効果が高い可能性が示唆された。MTX-PG_4, PG_5は検出されない患者も多く(PG_4 ; 75/145, PG_5 ; 24/145)、これら検出率にも影響因子の存在が推察された。そこで、遺伝子多型及び併用薬についてX^2検定を用い、各PG_s画分検出の有無との関連を評価した。MTX-PG_5の検出率を有意に下げる因子としてRFC1 80G>Aが抽出され、またFPGS 1994A>Gや葉酸の併用によりMTX-PG_4, PG_5の検出率がそれぞれ上がる傾向が認められた。SASPの併用についてはMTX-PG4の検出率を下げる傾向が認められた。MTX-PG_4, PG_5は赤血球中MTX-PG_s総量が多ければ多く検出されるというものではなく、半数以上の患者において検出されなかった。これはMTX-PG_1からPG_3とは大きく異なる性質であり、またその検出率はMTXの抗リウマチ効果とも関連する可能性が示唆された。グルタミン酸残基の数が3以上のMTX-PG_sは葉酸代謝経路の各酵素の阻害能が高く、MTXの薬効本体と考えられているが、MTXの抗リウマチ効果は、MTX-PG_4, PG_5が生成するかによって決まると考えられる。MTX-PG_5の検出率に有意に下げると要因であるRFC1 80G>Aは、MTXの抗リウマチ効果を下げるリスクファクターと考えられる。一方、MTX-PG_4の検出率を上げる傾向が認められたFPGS 1994A>Gについては、MTXの抗リウマチ効果を上げる可能性が考えられる。SASPについては、MTXと薬物トランスポーターや酵素の基質として競合する可能性のため、併用の影響として各遺伝子多型との関連も考慮する必要があると考える。

尽管通过这项研究获得了许多发现，但我们将重点关注MTX红细胞动力学，这对于药物疗效很重要，并报告了结果。遗传多态性分析的靶标是RFC1，BCRP，FPGS和GGH。当我们研究了红细胞中MTX-PG_S浓度与DAS28（抗疾病效应和疾病活性的指标）之间的关联时，检测到MTX-PG_4和PG_5的患者的严重程度率较低。在检测到MTX-PG_4和PG_5的患者中得分较低的趋势，这表明抗疾病效应可能很高。许多患者无法检测MTX-PG_4和PG_5（PG_4； 75/145，PG_5; 24/145），并推断出在这些检测率中存在影响因子。因此，使用X^2检验评估了多态性和组合药物之间的关联，以在每个PG_S馏分中存在或不存在检测。将RFC1 80G a提取为显着降低MTX-PG_5的检测率的因素，并且观察到与FPGS 1994a> g和叶酸相结合时，观察到趋势会增加MTX-PG_4和PG_5的检测率。使用SASP时，MTX-PG4的检测率趋于趋势。在红细胞中未检测到MTX-PG_4和PG_5的MTX-PG_S，并且在一半以上的患者中未检测到MTX-PG_S。这是从MTX-PG_1到PG_3的一个截然不同的属性，建议其检测率也可能与MTX的抗毛发效应有关。具有3个或更多3个或更多的谷氨酸残基的MTX-PG_S具有叶酸代谢途径中每个酶的高抑制能力，被认为是MTX的主体，但是MTX的抗抗抗性作用依赖于MTX-PG_4和PG_5是否产生了MTX-PG_4和PG_5。 RFC1 80G> a，这是一个显着降低MTX-PG_5检测率的因素，被认为是降低MTX抗疾病效应的危险因素。另一方面，发现FPGS 1994a> g已被发现具有提高MTX-PG_4检测率的趋势，可能会增加MTX的抗疾病效应。关于SASP，人们认为有必要将MTX与每个基因多态性之间的关系视为组合使用的效果，因为它可能与MTX作为药物转运蛋白和酶的底物竞争。