昆虫神経系及び内分泌系阻害剤の分子設計

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グルタミン酸、γーアミノ酪酸、Lーロイシン、オクトパミン等の神経活性アミノ酸及びアミン類をリ-ド化合物とし、それらの受容体との相互作用、プロドラグ化等も考慮して、多数の候補化合物を分子設計・合成して、昆虫に対する生物活性を検討した。その内、特にロイシンとオクトパミンに関連した4ーアルキル及び5ーアリ-ルー2ーメチルー1,3,2,ーオキサアザホスホリジンー2ースルフィド類に強い殺虫活性を見い出した。活性は立体構造の影響を受け、4ーアルキル体ではLーロイシンと、5ーアリ-ル体ではDーオクトパミンと、いずれも天然神経活性化合物と同じ立体配置である事が好ましい。致死量以下の摂食処理で、コクヌストモドキ幼虫の成長阻害、トレハラ-ゼ活性の抑制、cAMPレベルの増加が認められた。この現象はサリチオンでも認められた。これら有機リン化合物はトレハラ-ゼを直接阻害しない。アデニレ-トシクラ-ゼを活性化せず、逆にオクトパミンによる同酵素の活性化を抑制した。cAMP増加の理由はホスホジエステラ-ゼの阻害のほかアセチルコリンエステラ-ゼ阻害で増加したアセチルコリンによるオクトパミン作用促進が考えられた。一方、抗幼若ホルモン活性化合物の分子設計をテルペン生合成阻害の観点から含フッ素プロピオン酸・メバロン酸関連化合物及びプレニルイミダゾ-ル関連化合物について行った。前者はメバロン酸経路の前半を遮断すると考えられるが、得られた最高活性化合物はフルオロメバロノラクトン(FMev)で天然メバロン酸と同じ立体配置の(R)(ー)ー体のみが活性であることを確認した。幼若ホルモン生合成の最終段階を標的として設計した1ーアルキルー5ーアリ-ルイミダゾ-ル誘導体からは、カイコ幼虫の早熟変態誘導活性で比較すると(R)ーFMevの100倍程度強力な化合物が発見された。なお、プレニル基は必ずしも必要ではなく、ネオペンチル基で置き換える事ができた。